[PDF] GB/T 16886.10-2017 - 自动发货. 英文版
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| GB/T 16886.10-2017 | 805 | GB/T 16886.10-2017 | 9秒内发货PDF | 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验 |
| 基本信息 | |
|---|---|
| 标准编号 | GB/T 16886.10-2017 (GB/T16886.10-2017) |
| 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验 |
| 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 10: Tests for irritation and skin sensitization |
| 行业 | 国家标准 (推荐) |
| 中标分类 | C30 |
| 国际标准分类 | 11.100.20 |
| 字数估计 | 62,612 |
| 发布日期 | 2017-12-29 |
| 实施日期 | 2018-07-01 |
| 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 |
GB/T 16886.10-2017: 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验
GB/T 16886.10-2017 英文名称: Biological evaluation of medical devices -- Part 10: Tests for irritation and skin sensitization
ICS 11.100.20
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.10-2005
1 范围
GB/T 16886的本部分描述了医疗器械及其组成材料潜在刺激和皮肤致敏的评价步骤。本部分包括:
a) 刺激试验前的考虑,包括皮肤接触方面的生物模拟实验和体外方法;
b) 详细的体内(刺激和致敏)试验步骤;
c) 结果解释的关键因素。
附录A给出了与上述试验有关的特定材料制备说明。附录B给出了适用于医疗器械的除皮肤部
位之外的几种特殊刺激试验。
5 试验前的考虑
5.1 总则
需要强调的是试验前的考虑是非常重要的,其可以得出无需进行刺激和/或致敏试验的结论。
GB/T 16886.1-2011的第5章中给出的和下列条款的要求是适用的。
非无菌样品只应通过局部试验进行研究,因为试验样品微生物污染的可能性会干扰最终试验解释。
对不能保证无菌但仍认为是无污染的试验样品,皮内试验可能要进行论证。
5.2 材料类型
5.2.1 基本考虑
应考虑在医疗器械制造和装配期间可能用做加工助剂(如润滑剂或脱模剂)的其他化学成分。除了
原材料和制造加工助剂的化学成分外,装配黏合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应
性产物可能存在于终产品中,这些成分是否产生健康危害(风险)取决于终产品的渗漏或降解性能,应考
虑这些成分潜在的刺激/致敏活性。
5.2.2 陶瓷、金属和合金
这些材料在化学成分数量方面一般比聚合物和生物衍生材料简单。
5.2.3 聚合物
这类材料在化学成分方面一般要比5.2.2中复杂一些,可能有若干反应性产物/杂质/添加剂,而且
聚合反应的完全程度可能会有不同。
5.2.4 生物衍生材料
这类材料在其成分方面特别复杂,也常含有加工残留物,如交联剂和抗生素。生物材料样品之间的
成分可能是不一致的。
本部分中的方法不是为检验生物衍生材料而设计,因此不足以检验该类材料,例如本部分中的试验
未考虑跨物种致敏作用。
5.3 化学成分方面的信息
5.3.1 总则
应确立材料化学成分方面的完整的定性数据,也应获取与生物安全性相关的信息及定量数据。如
没有定量数据,说明应形成文件并进行论证。
5.3.2 现有的数据来源
可能的情况下应从原材料供应商处索取化学成分方面的定性与定量信息。
聚合物常要求专利信息的使用权,宜签署转让和使用这种机密信息的条款。
还应从产品制造的制造链的适宜成员中(包括半成品和零件制造商)索取其他任何生产过程中的添
加剂(如脱模剂)的定性信息。
在没有任何化学成分数据的情况下建议研究文献,以确定原材料和添加剂的大概特性,这样有助于
选择相关材料最适宜的分析方法。
应按照ISO 10993-18测定最终产品的化学成分。
注:可依据ISO 或美国试验材料协会(ASTM)标准和/或用户的要求规定陶瓷、金属和合金的成分,但为了获取完
整的成分定性与定量资料,可能还需要要求原材料供应商或制造厂以及零件制造厂提供这些信息,以保证还能
鉴别加工助剂。能够获取这些数据的另一来源是主管部门掌控的材料文件。
6 刺激试验
6.1 体外刺激试验
体外试验,即大鼠皮肤经皮电阻抗(TER)试验和人体皮肤模型试验,已被国际间确认并接受为评
价化学物皮肤腐蚀性的替代试验(OECD导则430[9]和431[10])方法。在研究替代方法的同时,各国际
和各国家组织一直在进行体外皮肤刺激试验的建立和确认工作,有些团体正在研究试验方法中动物和
人体反应的量化指标,以能够应用无创技术更好地限定终点(见F.1)。
注:欧洲替代方法验证中心咨询委员会(ESAC)2007年对用于化学物皮肤刺激测定的一种体外人体皮肤模型的确
认过程进行了评价,见参考文献[101]。附录D描述了应用体外人体模型评定化学物引起皮肤刺激的潜能。
目前体外皮肤刺激试验仅确认用于纯化学物,不适用于医疗器械浸提液。为了应用这些方法检验
医疗器械的刺激潜能,有必要对这种特定应用进一步确认。
6.2 体内刺激试验-体内试验设计和选择中应考虑的因素
医疗器械的刺激试验可用终产品和/或浸提液进行。
影响刺激试验结果的因素包括:
a) 器械用于斑贴试验时的特性;
b) 试验材料的剂量;
c) 试验材料的应用方法;
d) 封闭的程度;
e) 应用部位;
f) 接触周期和接触次数;
g) 评价试验所采用的技术。
附录F提供了其他背景信息。
下列详细的试验方案的灵活性有时可使研究者提高试验的敏感性,以适应各种使用和人群接触条
件,但试验步骤的一致性有助于不同材料和不同实验室的试验结果具有可比性。
评价多次和/或长期接触的器械和材料的要求已包括在试验步骤中,试验设计应高于预期的实际临
床接触条件(时间和/或浓度),在解释试验结果时应注意到该因素。
试验样品的pH如≤2.0或≥11.5,应认为是一种刺激物,不必进一步试验。然而,试验结果也显
示,试验材料的酸碱度并非是导致严重损伤的能力的唯一因素,试验材料的浓度、接触时间以及许多其
他理化性能也都是重要的因素。
特殊情况下需要进一步的风险表征/评定,可能需要检验材料的刺激性或材料的pH在上述范围之
外,这种情况应论证并形成文件。
6.3 动物刺激试验
6.3.1 原理
采用相关动物模型对材料在试验条件下产生皮肤刺激反应的潜能做出评定。
家兔为首选试验动物。
6.3.2 试验材料
固体或液体试验材料应按附录A规定进行制备。
应证明试验的敏感性,可通过在试验中设置一组阳性对照来加以证实。然而,采用阳性对照来证实
敏感性仅限于实验室在之前的6个月内应用该试验方法未产生阳性结果的情况。
注:十二烷基硫酸钠(SLS)是适宜的阳性对照。
6.3.3 动物与管理
应使用3只健康、初成年的白化兔,雌雄不限,同一品系,体重不低于2kg。如预期有刺激反应,初
试应考虑使用1只动物。除非出现明确的阳性反应[红斑或水肿记分大于2(见表1)],否则应至少再使
用2只动物进行试验。在使用了至少3只动物后,如为疑似反应,应考虑进行复试。
应使动物适应环境,并按ISO 10993-2的规定饲养。
6.3.4 试验步骤
6.3.4.1 动物准备
动物的皮肤状况是试验的关键因素,只能使用皮肤健康无损伤的动物。一般在试验4h~24h前
在动物背部脊柱两侧除去足够面积被毛 (约10cm×15cm区域),用作试验和观察部位。为了便于观
察和/或再次试验,可能需反复除毛。如果试验机构确认了脱毛剂的使用过程,则可由专业人员使用脱
毛剂除毛。如需反复接触,则按照下列6.3.4.2.1、6.3.4.2.2或6.3.4.2.3步骤进行,时间最长为21d。
6.3.4.2 试验样品的应用
6.3.4.2.1 粉剂或液体样品的应用
将0.5g或0.5mL的试验材料直接置于图1所示皮肤部位。固体和疏水性材料无需湿化处理,粉
剂使用前宜用水或其他适宜的溶剂稍加湿化(见附录A)。
用2.5cm×2.5cm非封闭式的敷料(如吸水性纱布块)覆盖接触部位,然后用绷带(半封闭性或封
闭性)固定敷贴片至少4h。接触期结束后取下敷贴片,用持久性墨水对接触部位进行标记,并用适当
的方法除去残留试验材料,如用温水或其他适宜的无刺激性溶剂清洗并小心拭干。
6.3.4.2.2 浸提液和浸提介质的应用
将相应的浸提液滴到2.5cm×2.5cm大小的吸水性纱布块上,浸提液的用量以能浸透纱布块为
宜,一般每块纱布滴0.5mL,按图1所示部位敷贴于动物背部两侧。按图1所示将滴有浸提介质的纱
布块敷贴在对照接触部位。
用绷带(半封闭性或封闭性)覆盖敷贴部位至少4h。接触期结束后取下敷贴片,用持久性墨水对
接触部位进行标记,并用适当的方法除去残留试验材料,如用温水或其他适宜的无刺激性溶剂清洗并小心拭干。
6.3.4.2.3 固体样品的应用
按图1所示,将试验材料样品直接接触兔脊柱两侧的皮肤。对照样品同法应用。检测固体物时(必
要时可研成粉末),应使用水或必要时选择一种替代溶剂将试验材料充分湿化,以保证与皮肤良好的接
触性(见附录A)。如使用溶剂,应考虑溶剂对试验材料所致皮肤刺激反应的影响。
用2.5cm×2.5cm的非封闭性敷料(如纱布块)覆盖材料接触部位,然后用绷带(半封闭性或封闭
性)固定敷贴片至少4h。接触期结束后取下敷贴片,用持久性墨水对接触部位进行标记,并用适当的
方法除去残留试验材料,如用温水或其他适宜的无刺激性溶剂清洗并小心拭干。
6.3.5 动物观察
6.3.5.1 总则
特别推荐在自然光线或全光谱灯光下观察皮肤反应。按表1给出的记分系统描述每一接触部位在
每一规定时间内皮肤红斑和水肿反应情况并评分,记录结果以出具试验报告。
注:在某些情况下,采用组织学或无创性技术可能有助于对皮肤反应的评价。
6.3.5.2 单次接触试验
单次接触试验时,分别在除去敷贴片后(1±0.1)h、(24±2)h、(48±2)h和(72±2)h记录各接触部
位情况。如存在持久性损伤则有必要延长观察时间,以评价这种损伤的可逆性或不可逆性,但延长期不超过14d。
6.3.5.3 重复接触试验
重复接触试验应仅在急性单次接触试验完成后进行[至少在观察(72±2)h后]。
重复接触试验时,每次在除去敷贴片后(1±0.1)h以及再次接触前记录接触部位情况。接触次数可不限。
末次接触后,分别在除去敷贴片后(1±0.1)h、(24±2)h、(48±2)h和(72±2)h记录各接触部位情
况。如有持久性损伤可能需要延长观察时间,以评价这种损伤的可逆性或不可逆性,但不必超过14d。
6.3.6 结果评价
单次接触试验按下列规定确定原发性刺激指数(PII)。
仅使用(24±2)h、(48±2)h和(72±2)h的观察数据进行计算。试验之前或72h后的恢复观察数据不用于计算.
在72h评分后,分别将每只动物试验样品和空白在(24±2)h、(48±2)h和(72±2)h引起的全部红
斑和水肿记分相加,再将所有计分之和除以6(两个试验/观察部位,3个时间点)计算出某一动物的原发刺激指数。
将每只动物全部原发性刺激记分相加后再除以动物总数(一般为3)得出试验样品原发性刺激指数。
当采用空白或阴性对照时,计算出对照原发性刺激记分,将试验材料原发性刺激记分减去该记分,
即得出原发性刺激记分。
对重复接触试验,应按照上述方法计算每只动物原发性刺激记分,考虑全部评价终点。按下列规定计算累积刺激指数。
将全部动物刺激记分相加后再除以动物总数,该值即为累积刺激指数。
将累积刺激指数对照表2给出的刺激反应,报告相应的反应类型。
注:累积刺激指数分级是基于化学物在家兔试验中得出的原发性刺激指数(PII),和大量化学物在人体试验中得出
的原发性刺激反应的关系而确定的。
记录每只动物的任何反应,包括表1中给出的最大原发性刺激记分、反应发生时间和最长反应时间。
6.4 动物皮内反应试验
6.4.1 简介
用作植入物的医疗器械采用皮内反应试验。通过皮内注射材料浸提液,对材料在试验条件下产生
刺激反应的潜能做出评定。
6.4.2 应排除的试验材料
任何显示为皮肤、眼、黏膜组织刺激物的材料,或是pH≤2.0或≥11.5的材料,不应进行皮内试验。
需要进一步的风险表征/评定的例外情况下,即使已知被试材料是刺激物或材料的pH在上述范围之外
可能还是需要进行测试,这种情况应论证并形成文件。
6.4.3 试验样品
试验样品应按附录A制备成浸提液。由于每一动物有多个试验部位,可将几种试验样品与适宜的
阴性对照或空白液一起应用。
6.4.4 动物与管理
应使用健康、初成年的白化兔,雌雄不限,同一品系,体重不低于2kg。应使动物适应环境,并按
ISO 10993-2的规定饲养。评价试验材料初试应至少采用3只动物。如预期有刺激反应,初试应考虑使
用1只动物。除非出现明显的阳性反应[红斑或水肿记分大于2(见表1)],否则应至少再使用2只动物
进行试验。在使用了至少3只动物后,如为疑似反应,应考虑进行复试。
6.4.5 试验步骤
试验前4h~18h,彻底除去动物背部脊柱两侧足够面积的被毛,以备注射浸提液。
在每只兔脊柱一侧的5个点皮内注射0.2mL用极性或非极性溶剂制备的浸提液。应根据试验材
料的粘度选用最小规格的注射针进行皮内注射。
6.4.6 动物观察
注射后即刻并在(24±2)h、(48±2)h和(72±2)h观察记录各注射部位状况。
按表3给出的记分系统对每一观察期各注射部位的红斑和水肿的组织反应评分,并记录试验结果。
注:油类液体皮内注射常会引发炎症反应。
在(72±2)h观察时,可静脉注射适宜的活体染料,如台盼蓝或伊文思蓝,以显示出刺激区域有助于
反应评价。
如可行也可使用非侵入性技术以有助于评价。
6.4.7 结果评价
在(72±2)h评分后,分别将每只动物试验样品或空白对照的(24±2)h、(48±2)h和(72±2)h的全
部红斑与水肿记分相加,再除以15[3(记分时间点)×5(试验样品或空白对照注射点)],计算出每只动
物试验样品或空白对照的记分。3只动物记分相加后除以3得出每一试验样品和相应空白对照的总平
均记分。试验样品记分减去空白对照记分可得出试验样品最终记分。如试验样品最终记分不大于1.0,
则符合该试验要求。在任何......
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