标准搜索结果: 'GB 18280.2-2015'
| 标准编号 | GB 18280.2-2015 (GB18280.2-2015) | | 中文名称 | 医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分:建立灭菌剂量 | | 英文名称 | Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 2: Establishing the sterilization dose | | 行业 | 国家标准 | | 中标分类 | C47 | | 国际标准分类 | 11.080.01 | | 字数估计 | 55,512 | | 发布日期 | 2015-12-31 | | 实施日期 | 2017-07-01 | | 旧标准 (被替代) | GB 18280-2000部分 | | 起草单位 | 北京市射线应用研究中心、深圳市金鹏源辐照技术有限公司、国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心 | | 归口单位 | 全国消毒技术与设备标准化技术委员会(SAC/TC 200) | | 标准依据 | 国家标准公告2015年第43号 | | 提出机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | GB 18280.2-2015
Sterilization of health care products - Radiation - Part 2: Establishing the sterilization dose
ICS 11.080.01
C47
中华人民共和国国家标准
部分代替 GB 18280-2000
医疗保健产品灭菌 辐射
第2部分:建立灭菌剂量
(ISO 11137-2:2006,IDT)
2015-12-31发布
2017-07-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
目次
前言 Ⅰ
引言 Ⅱ
1 范围 1
2 规范性引用文件 1
3 缩略语、术语和定义 1
4 剂量设定、剂量证实和灭菌剂量审核中产品族的定义和保持 4
5 建立和验证灭菌剂量中产品的选择和试验 6
6 剂量建立的方法 8
7 方法1:利用生物负载信息设定剂量 8
8 方法2:从增量剂量试验中得到的阳性分数的信息确定外推因子的剂量设定方法 15
9 VDmax方法---25kGy或15kGy作为灭菌剂量的证实 21
10 灭菌剂量审核 29
11 实例 35
参考文献 50
前言
GB 18280的本部分的全部技术内容为强制性。
GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》分为以下部分:
---GB 18280.1 医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控
制要求;
---GB 18280.2 医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分:建立灭菌剂量;
---GB/T 18280.3 医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分:剂量测量指南。
本部分为GB 18280的第2部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分部分代替 GB 18280-2000《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌》,与
GB 18280-2000相比,本部分由GB 18280-2000的附录B发展而来,主要技术内容变化如下:
---增加了产品族的定义;
---细化了剂量建立的方法,更详细地介绍了方法1和方法2的应用;
---增加了VDmax方法。
本部分使用翻译法等同采用ISO 11137-2:2006《医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分:建立灭菌
剂量》。
与本部分规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
---GB/T 19973.1-2005医疗保健产品灭菌 微生物学方法 第1部分:产品上微生物总数的估
计(ISO 11737-1:1994,IDT);
---GB/T 19973.2-2005医疗器械的灭菌 微生物学方法 第2部分:确认灭菌过程的无菌试验
(ISO 11737-2:1998,IDT)。
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会(SAC/TC200)归口。
本部分起草单位:北京市射线应用研究中心、深圳市金鹏源辐照技术有限公司、国家食品药品监督
管理局广州医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:胡金慧、鲍矛、徐红蕾、林乃杰、陈强、沈以凌。
本部分所代替标准的历次版本发布情况为:
---GB 18280-2000。
引 言
GB 18280的本部分描述了根据GB 18280.1-2015的8.2给出的两种途径中的任意一种建立灭菌
剂量的方法。这些方法是:
a) 获得产品特有剂量的设定方法;
b) 对预先选定的25kGy或15kGy做剂量证实。
本部分描述的设定剂量方法的基础主要是 Talentire首次提出的 (Talentire,1973[17];
Talentire,DwyerandLey,1971[18];TalentireandKhan,1978[19])。之后,标准草案形成的剂量设定
方法基础经过AAMI推荐的γ辐射灭菌实践(AAMI1984,1991[4],[6])细化后得到发展(Davisetal.,
方法1和方法2及相关的剂量审核程序中使用的数据来源于自然状态下存在于产品上的微生物群
体。方法基于微生物群体失活的概率模型。由于生物负载由不同微生物种组成,概率模型设定了每一
种微生物的单独D10值。在模型中,当用给定的剂量辐射后,一件产品中有一个残存微生物的概率是由
辐照前产品中微生物初始的数量和D10值决定的。方法包括用低于灭菌剂量辐射产品后,对产品做无
菌试验。试验的结果用于预测达到预定的无菌保证水平所需要的剂量。
在实施设定剂量试验中,方法1和方法2也可以用于证实25kGy能够达到10-6的无菌保证水平。
理做了评估,包括应用计算机演示,为这个方法奠定了很好的基础(Kowalski,Aoshuangand
Talentire,2000[13]),现场试验证明了VDmax方法用于各种方法生产和组装出来的产品的灭菌都是有
效的(Kowalskietal.,2002[16])。
使用VDmax方法证实25kGy作为灭菌剂量的标准程序曾经发表在AAMI的技术报告“医疗保健
产品的灭菌 辐射 证实25kGy作为灭菌剂量 VDmax方法”(AAMITIR27:2001)[5],这个文件阐述
了VDmax方法的主要原理。VDmax基于剂量设定方法1,因此具有较高的安全性。VDmax类似于剂量设
定方法1,包括了用低于灭菌剂量的剂量辐射产品后,对产品作无菌检查。试验的结果用于证实25kGy
能够达到10-6无菌保证水平。
为了表示VDmax方法预证实的剂量,将以kGy为单位的剂量值写在VDmax的右上角。证实25kGy,
表示为VDmax25。
同样,证实15kGy表示为VDmax15。VDmax15试验程序的使用限于平均生物负载≤1.5的产品,其他
与VDmax25相同。检测的结果用于证实15kGy能够使产品达到10-6的无菌保证水平。
本部分也描述了依据GB 18280.1-2015的第12章实施的剂量审核的方法。建立灭菌剂量之后,
灭菌剂量审核是例行的常规程序,以保证灭菌剂量持续能够达到需要的无菌保证水平。
医疗保健产品灭菌 辐射
第2部分:建立灭菌剂量
1 范围
GB 18280的本部分规定了用于满足无菌特殊要求的最小剂量的设定方法和证实25kGy或
15kGy作为能达到10-6无菌保证水平(SAL)的灭菌剂量的方法。本部分还规定了剂量审核的方法,以
便证明灭菌剂量持续有效。
本部分定义了用于剂量建立和剂量审核的产品族。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB 18280.1-2015 医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规
控制要求(ISO 11137-1:2006,IDT)
ISO 11737-1 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分:产品上微生物总数的估计
ISO 11737-2 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第2部分:确认灭菌过程的无菌试验
3 缩略语、术语和定义
GB 18280.1-2015界定的及以下缩略语、术语和定义适用于本文件。
3.1 缩略语
3.1.1
调整中值ffp向下到FFP的剂量。
3.1.2
CD*
在方法2的验证剂量试验中,从100个产品单元的无菌试验中获得的阳性数。
3.1.3
d*
从给定的生产批中抽取产品单元,做增量剂量试验,从试验得到的剂量。
3.1.4
D*
对供试产品达到10-2SAL的最初估计剂量。
注:一般这个值是给定产品3d*值的中值。
3.1.5
D**
供试产品试验达到10-2SAL最终估计剂量,这个剂量用于计算灭菌剂量。
3.1.6
DD*
方法2的验证剂量试验中得到的剂量。
3.1.7
DS
经过DD*辐射后,产品中存在的微生物的估计D10值。
3.1.8
D 值 Dvalue
D10值 D10value
在规定的条件下,杀灭90%的数量的微生物所需要的剂量或时间。
[ISO/T S11139:2006]
注:在本部分中,D10值仅用于剂量,不用于时间。
3.1.9
ffp
用增量剂量系列辐射从给定的产品批中抽出的产品单元,经过辐射后20个产品单元中至少有一个
无菌试验为阴性的最低剂量。
3.1.10
FFP
使20个无菌试验中19个为阳性的剂量,通过从3ffp的中值减去A 计算得到。
3.1.11
首次无阳性的剂量 FirstNoPositivedose
10-2SAL的估计剂量,用于计算DS。
3.1.12
VDmax15
对于给定的生物负载的最大验证剂量,使用15kGy可以达到10-6SAL。
3.1.13
VDmax25
对于给定的生物负载的最大验证剂量,使用25kGy可以达到10-6SAL。
3.2 术语和定义
3.2.1
批 batch
期望在特征和质量上一致,并在某一确定的制造周期中生产出的规定量的产品。
[ISO/T S11139:2006]
3.2.2
生物负载 bioburden
一件产品和/或无菌屏障系统上和/或其中活微生物的总数。
[ISO/T S11139:2006]
3.2.3
假阳性 falsepositive
试验结果的混浊被解释为产品或产品份额有微生物生长,而微生物生长是由于外来微生物的污染
所致或混浊是由于产品或产品份额和试验用培养基互相影响的结果。
3.2.4
阳性分数 fractionpositive
以无菌试验的阳性数作分子,以试验数作分母的商。
3.2.5
增量剂量 incrementaldose
一系列用于辐射数个产品或其份额的剂量,在剂量设定方法中,用于获得或证实灭菌剂量。
3.2.6
在无菌试验中,产品或产品份额经培养后不能检查到微生物的生长。
3.2.7
包装系统 packagingsystem
无菌屏障系统和保护性包装的结合。
[ISO/T S11139:2006]
3.2.8
在无菌试验中,产品或产品份额经培养后能检查到微生物的生长。
3.2.9
样品份额 sampleitemportion;SIP
对被检测的单元医疗保健产品所规定的份额。
3.2.10
无菌屏障系统 sterilebarriersystem
为了产品在使用时处于无菌状态而使用的防止微生物进入产品的最小包装。
3.2.11
灭菌后单元产品上存在一个活微生物的概率。
注:SAL表示一个量值,一般是10-6或10-3,尽管10-6较10-3小,但提供的保障大于10-3。
3.2.12
证实已建立的灭菌剂量的适合性的活动。
3.2.13
验证剂量 verificationdose
在建立灭菌剂量中,能够达到预定SAL≥10-2的灭菌剂量。
4 剂量设定、剂量证实和灭菌剂量审核中产品族的定义和保持
4.1 总则
建立灭菌剂量和实施灭菌剂量审核是过程定义(见GB 18280.1-2015第8章)和过程有效性保持
的一部分活动(见GB 18280.1-2015第12章)。为了这些活动,将产品划分产品族,划分产品族主要根
据产品中或产品内存在的微生物数量和类型(生物负载)。微生物的类型反映其对辐射的抗力。划分产
品族时并不考虑产品的密度和产品在包装系统中的装载模式,因为这些因素并不影响生物负载。
在建立灭菌剂量和灭菌剂量审核中使用产品族,在生产过程中,发现影响辐射有效性的意外变化的
能力降低的风险很重要。而且,使用单一产品代表产品族可能不能发现产品族中其他成员发生的变化。
应评估对产品族中其他成员的变化的发现能力降低的风险,并在灭菌过程开始前,应制定并实施维持产
品族的计划。
注:见YY/T 0316与风险管理相关的指南。
4.2 产品族的划分
4.2.1 划分产品族的标准应文件化。根据这些标准评审产品并考虑潜在的产品族成员间的类似性。
应考虑产品的变化中可能影响生物负载的变化,包括但不限于以下因素:
a) 原料的性质和来源,如果原料来源不止一个地方,还包括其造成的影响;
b) 产品的构成;
c) 产品的设计和尺寸;
d) 生产过程;
e) 生产设备;
f) 生产环境;
g) 生产地址。
记录评审和考虑的结果(见GB 18280.1-2015中4.1.2)。
4.2.2 只有在已证明产品相关的变化(见4.2.1)类似和受控时,该产品才能归于一个产品族中。
4.2.3 只有在产品生物负载的数量和种类相似时,才能归于一个产品族。
4.2.4 产品族中包含在一个地方以上生产的产品时,应证明这种划分是合理的并记录(见
GB 18280.1-2015中的4.1.2),应该考虑其对生物负载的作用:
a) 不同地点之间的地理和(或)气候的差异;
b) 在生产过程或环境控制中的任何差异;
c) 原料和辅助材料的来源(例如:水)。
4.3 在验证剂量试验和灭菌剂量审核中对产品族中代表产品的设计
4.3.1 产品族的代表产品
4.3.1.1 产品上生物负载的数量和微生物类型是选择产品族代表产品的依据。
4.3.1.2 产品族可以由以下产品代表:
a) 主产品(见4.3.2);或
b) 等同产品(见4.3.3);或
c) 模拟产品(见4.3.4)。
4.3.1.3 依照4.3.1.2确定三种可能的代表产品中的任何一种作为代表产品的评审应是正式的、文件化
的。在评审中,应考虑以下问题:
a) 生物负载中微生物的数量;
b) 微生物存在的环境;
c) 产品的尺寸;
d) 产品的组件数量;
e) 产品的复杂程度;
f) 生产过程中的自动化程度;
g) 生产环境。
4.3.2 主产品
如果评估表明产品族的某个产品的生物挑战大于产品族的其他产品,这个产品可以被认定为主产
品。有些情况,有数个产品可以被认定为主产品,在这种情况下,依据4.3.3,这些产品中的任何一个都
可以被定作主产品,代表产品族。
4.3.3 等同产品
如果评估(见4.3.1.3)表明一个产品族的产品需要同样的灭菌剂量,产品族的产品可以被认为是等
同产品。选择代表产品族等同产品的代表即可以是:a)随机的;也可以是b)根据计划表选择产品族中
的不同产品。选择等同产品代表产品族时应考虑产品的生产量和可行性。
4.3.4 模拟产品
在灭菌过程中,当模拟产品较产品族的产品有等同或较大的生物挑战,这个模拟产品可以作为这个
产品族的代表。模拟产品的包装方式和包装使用的材料应与实际产品相同。
注:模拟产品并不用于临床,仅用于建立和保持灭菌剂量。
模拟产品可以是:
a) 与实际产品有相似的材料和尺寸,经过相似加工过程,例如:经过完整生产过程的一件植入物
的材料;或
b) 产品族中产品组件的组合,在使用中不是典型的,例如:含有复合滤器、夹子、活塞的一套软
管,这些组件在其他的产品族的产品中也有。
4.4 产品族的保持
4.4.1 周期性评审
评审应在规定的频度内进行,以确定产品族和代表产品族的产品持续有效。产品和/或过程的评审
可能影响到产品族的产品,评审的职责应分派给有能力的人。这样的评审至少每年做一次。评审的结
果应根据GB 18280.1-2015中4.1.2进行记录。
4.4.2 产品和/或生产过程的修改
对产品的修改,例如:原料(性质和来源)、产品设计或组分(包括尺寸)和/或生产过程的修改(例如:
设备、环境和场所),都应进行正式的、文件化的变更控制系统评审。这种修改可能改变产品族划分的依
据或选择产品族代表产品的依据。重大的变化需要重新划分新的产品族和规定不同的代表产品。
4.4.3 记录
应保存产品族的记录(见GB 18280.1-2015中4.1.2)。
4.5 建立灭菌剂量和灭菌剂量审核失败对产品族的影响
一个产品族在建立灭菌剂量或灭菌剂量审核失败时,应考虑所有的产品族产品受到的影响,后续措
施应针对产品族中所有的产品实施。
5 建立和验证灭菌剂量中产品的选择和试验
5.1 产品性质
5.1.1 用于灭菌的产品应由以下组成:
a) 在其包装系统中的一个独立的医疗保健产品;
b) 包装系统中的一套组件,通过安装组成医疗保健产品,但需要与必要的附件联合使用;
c) 在一个包装系统中的数件同样的医疗保健产品;
d) 一个器械包包含多种相关联的医疗保健产品。
根据表1抽取完成剂量设定和证实所需要的产品单元。
表1 建立和验证灭菌剂量所需一件产品单元的特性
产品类型
生物负载评价、验证和/或
增量剂量试验所需一件产品
原理
在其包装系统中的一个独立的医
疗保健产品
单个医疗保健产品 独立用于临床实践的每一件医疗保健产品
一个包装系统中的一套医疗保健
产品组件
所有组件结合在一起的产品 所有组件作为一个产品用于临床实践
在其包装系统中的数个医疗保健
产品
包装系统中的单一医疗保健产品
每一件医疗保健产品都独立用于临床实践,在其
包装系统中的单个医疗保健产品的SAL都满足
选定的SAL,加上包装系统,SAL可能更高一些
包含多种相关联的医疗保健产品
的一个器械包a
组成器械包的一种类型的医疗保
健产品
独立用于临床实践的一件医疗保健产品
注1:5.1.1b)所述产品特征见5.2中SIP的使用指南。
注2:5.1.1d)所述产品特征见第4章中产品族的使用指南。
a 在灭菌剂量设定中,选择医疗保健产品的最高灭菌剂量为灭菌剂量。
5.1.2 如果产品需要部分灭菌,灭菌剂量仅根据这部分建立。
示例:如果产品有标签声明仅流体通道无菌,灭菌剂量仅根据流体通道生物负载检测试验和无菌试验结果确定。
5.2 样品份额(SIP)
5.2.1 对于平均生物负载大于或等于1.0的产品,可行时,根据表1,需检测一件完整的产品(SIP等于
1.0),如果使用完整的产品不可行时,可选用部分产品作为替代,选择的比例尽可能的大,以便进行实验
室操作,尺寸要在实验室能够处理的范围内。
5.2.2 对于平均生物负载等于或小于0.9的产品,根据表1,应检测一件完整的产品(SIP等于1.0)。
5.2.3 如果生物负载均匀分布在产品上和/或其中,SIP可以从产品的任何一部分选择。如果生物负载
不均匀分布,随机选择组成SIP的部分,这部分成比例地代表了制成产品的每一种材料。如果生物负载
分布是已知的,SIP可以选择对灭菌过程生物负载挑战最苛刻的部分。
SIP可以根据长度、质量、体积和表面积计算(见表2中的例子)。
表2 SIP计算的例子
产品SIP计算的基础 产品
长度 管子(直径一致的)
质量
粉末
工作服
植入物(可吸收)
体积 流体
表面积
植入物(不可吸收)
管子(直径不一致的)
5.2.4 SIP的制备和包装应在生物负载变化最小的条件下实施环境控制,只要可能,包装材料应等同最
终产品。
5.2.5 选用SIP的充分性应得到证明。SIP的生物负载应用以下试验证明:对20件未辐照的SIP样品
做无菌试验,结果最少应有17件阳性(如:85%阳性)。如果达不到这个标准,须扩大SIP以满足这个标
准。如果样品选用一个完整的产品(SIP等于1.0),不需要符合20件样品的无菌试验中必须有17件阳
性的标准。
5.3 取样方式
5.3.1 用于建立和审核灭菌剂量的产品须代表常规加工过程和条件。通常用于确定生物负载或无菌
试验的每一件产品都应有独立的包装系统。
5.3.2 选择样品和生物负载检测所耗费的时间应反映从生产的最后步骤到产品灭菌之间的时间间隔。
样品可以取自生产过程中淘汰的产品,这些产品与合格产品经历了相同的加工过程和条件。
5.4 微生物学实验
5.4.1 生物负载确定和无菌试验分别依照ISO 11737-1和ISO 11737-2。
当使用单一培养基做无菌试验时,推荐使用以下条件:胰蛋白大豆肉汤,培养温度(30±2)°C,培养
周期14天。如有理由怀疑这个培养基和温度并不能支持现有微生物的生长时,可以使用其他适宜的培
养基和培养条件。见Herringetal,1974[12];Favero,1971[10];NHB5340.1A,1968[7]等。
只要可行,产品应以其原来的形式和包装系统接受辐照。然而,为了减少无菌试验中的假阳性,样
品在辐照前可以拆分和再包装。任何使生物负载有较大变化或影响辐射的处理都是不能被接受的(例
如:改变微生物存在的化学环境,典型的是:氧分压)。样品的再包装的材料要能经受得起辐射剂量和后
续的处理,以减少可能的污染。
5.4.2 用于生物负载确定的样品要经过包装过程。
注:通常,生物负载确定是在产品脱离包装系统后实施的,因此,忽略了来自包装系统的污染。
5.5 辐照
5.5.1 辐照用于建立和审核灭菌剂量的样品要在一个根据GB 18280.1-2015经过安装鉴定、运行鉴定
和性能鉴定的辐照装置上进行。对于验证剂量或增量剂量的试验,制作适宜的剂量分布以确定产品获
得的最大剂量和最小剂量。
5.5.2 剂量测量和所使用辐射源应符合GB 18280.1-2015的要求。
注:见GB/T 18280.3中辐射灭菌剂量方面的指南。
6 剂量建立的方法
6.1 如按照GB 18280.1-2015中8.2.2a)建立灭菌剂量(产品特有的灭菌剂量),使用以下方法中的
一种:
a) 用于多批和单一生产批的方法1(见第7章);
b) 方法2A(见8.2);
c) 方法2B(见8.3);
d) 与以上a)、b)或c)有相同保证水平的、且能满足指定的灭菌要求的方法。
6.2 如果根据GB 18280.1-2015中8.2.2b)建立灭菌剂量,可以使用以下方法中的一个证实:
a) 产品的平均生物负载在0.1~1000之间(包含):
1) VDmax25方法(见9.2或9.3);
2) 方法1(见第7章),初始灭菌剂量≤25kGy且SAL为10-6;
3) 方法2(见第8章),初始灭菌剂量≤25kGy且SAL为10-6;或
4) 与以上1)、2)或3)有相同保证水平的、能够达到最大的10-6的无菌保证水平的方法。
b) 产品的平均生物负载在0.1~1.5(包含)之间使用......
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