路径: 主页 > GB > 第169页 > GB 30000.24-2013 | 标准编号 | GB 30000.24-2013 (GB30000.24-2013) | | 中文名称 | 化学品分类和标签规范 第24部分：生殖毒性 | | 英文名称 | Rules for classification and labelling of chemicals -- Part 24: Reproductive toxicity | | 行业 | 国家标准 | | 中标分类 | A80 | | 国际标准分类 | 13.300 | | 字数估计 | 25,250 | | 旧标准 (被替代) | GB 20598-2006 | | 引用标准 | GB 30000.22-2013; GB 13690; United Nations ' Globally Harmonized System of Classification and Labelling "(fourth revised edition); United Nations ' Recommendations on the Transport of Dangerous Goods Model Regulations " (Seventeenth Revised Edition) | | 标准依据 | 国家标准公告2013年第21号 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | | 范围 | GB 30000的本部分规定了具有生殖毒性的化学品的术语和定义、分类标准、判定逻辑和标签。本部分适用于具有生殖毒性的化学品按联合国《全球化学品统一分类和标签制度》(以下简称GHS)分类和标签。 | GB 30000.24-2013: 化学品分类和标签规范 第24部分：生殖毒性
GB 30000.24-2013 英文名称: Rules for classification and labelling of chemicals -- Part 24: Reproductive toxicity
ICS 13.300
A80
中华人民共和国国家标准
代替GB 20598-2006
化学品分类和标签规范
第24部分:生殖毒性
1 范围
GB 30000的本部分规定了具有生殖毒性的化学品的术语和定义、分类标准、判定逻辑和标签。
本部分适用于具有生殖毒性的化学品按联合国《全球化学品统一分类和标签制度》(以下简称GHS)分类和标签。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB 30000.22-2013 化学品分类和标签规范 第22部分:生殖细胞致突变性
GB 13690 化学品分类和危险性公示 通则
联合国《全球化学品统一分类和标签制度》(第四修订版)
联合国《关于危险货物运输的建议书 规章范本》(第十七修订版)
3 术语和定义
GB 13690界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1生殖毒性
对成年雄性和雌性的性功能和生育能力的有害影响,以及对子代的发育毒性。在进行危险性分类
时,对已知遗传学上诱发可遗传到子代的效应会在联合国GHS第3.5条生殖细胞致突变性中作出规
定,因为在现行的分类体系中,将这种独特效应按照生殖细胞致突变性危险类别分类更为适合。在本分
类体系中,生殖毒性被细分为两个主要方面:对性功能和生育能力的有害影响以及对子代发育的有害影
响。有些生殖毒性无法很明确是对性功能和生育能力的有害效应还是对子代发育的有害效应。但是,
对于具有此类生殖毒性的化学品,应给予一个通用的危害说明。
注:关于生殖细胞致突变性的具体内容可见GB 30000.22-2013。
3.2对性功能和生殖能力的有害影响
化学品干扰性功能和生育能力的任何效应,包括(但不限于)对于雌性和雄性生殖系统的改变,对青
春期的开始、生殖细胞产生和输送、生殖周期正常状态、性行为、生育能力、分娩、怀孕结果的有害影响,
生殖能力的早衰或与生殖系统完整性有关的其他功能的改变。
对哺乳期的有害影响或通过哺乳期产生的有害影响也属于生殖毒性的范围,但出于分类目的,这种
效应在本部分中单独列出(见4.2)。这是因为希望能将化学品对哺乳期的有害影响作专门分类,以便
将这种影响的危害提供给正在哺乳的母亲。
3.3对子代发育的有害影响
从最广泛的意义上来说,发育毒性包括在出生前或出生后干扰胎儿正常发育的任何影响,这种影响
的产生是由于受孕前父母一方的接触,或者正在发育之中的后代在出生前或出生后至性成熟之前这一
期间的接触。但是,对发育毒性的分类,其主要目的是对孕妇及有生育能力的女性与男性提供危险性警
告。因此,对于分类的实用目的而言,发育毒性主要指对怀孕期间的有害影响或由于父母的接触造成的
有害影响。这些影响能在生物体生命周期的任何阶段显露出来。发育毒性的主要表现形式包括发育中
的生物体死亡、结构畸形、生长改变以及功能缺陷。
4 分类标准
4.1 一般原则
生殖毒性分类和标签的一般原则见GB 13690。
4.2 物质的分类标准
4.2.1 危险类别
对于生殖毒性分类目的而言,化学物质被分为两个危险类别。对性功能和生育能力的影响和对发
育的影响被分别评价。此外,对哺乳期的影响被单独分为一个危险类别,危险类别分类标准见表1和表2。
4.2.2 分类基础
4.2.2.1 分类是应以所述的标准和对整体证据权重的评估为基础。具有对生殖产生有害影响的内在
特定性质的化学品应划为生殖毒物,但是,如果这样的效应只是其他毒性效应的非特异继发性结果产生
的,则化学品不应划为此类。
4.2.2.2 在评估对发育中的子代的毒性影响时,应采纳母体毒性的可能影响。
4.2.2.3 如果以人类证据作为第1A类分类的主要依据,应有可靠证据表明物质对人类生殖有着有害
影响。用于分类的证据应来自实施良好的流行病学研究,包括进行适当的对照试验、均衡性评估以及适
当结合偏见或混淆因素。如果来自人类研究的数据不太精确,应使用动物研究的合适数据作补充,并应划入类别1B中。
4.2.3 证据权重
4.2.3.1 分类为生殖毒物要以整体证据权重的评估为基础。这意味着需同时结合对确定生殖毒性有
影响的所有现有信息。这些信息包括人类流行病学研究、人类病例报告和特定生殖研究,以及对动物亚
慢性、慢性和特异性研究结果,这些结果应提供相关信息,显示了对生殖和有关内分泌器官的毒性。也
可包括与所研究物质化学上相关的物质的评估,特别是在有关该物质的信息十分缺乏时。现有证据的
权重会受各种因素的影响,如研究的质量、结果的一致性、效应的性质和严重性、群体间差异的统计显著
性水平、受影响终点指标的数量、与人接触途径的相关性和偏倚自由度。应将阳性和阴性结果相结合来
评估证据的力度。然而,按照科学原理进行的并且具有统计意义或生物学意义的阳性结果的单次研究
可以用作判断分类(见4.2.2.3)。
4.2.3.2 动物和人类的毒物动力学研究、作用部位和作用机制或模式的研究结果可以提供相关信息,
这些信息可以减少或增加人们对人类健康危害的关注。如果能够确实证明并清楚识别作用机制或模式
与人类无关,或者有非常显著的毒物动力学差异,以致可确定该危险性将不会作用于人类,则对实验动
物产生生殖有害影响的物质不应被分类。
4.2.3.3 在一些实验动物生殖毒性研究中,仅观察到毒理学意义上较小或很小的效应,因而不一定可
作为分类的依据。例如,精液指标或胎儿自发畸形的微小变化,骨化迟缓、胎儿体重或出生后发育的微小差异。
4.2.3.4 动物研究数据最好应能提供明确的证据,表明在没有其他系统毒性影响的情况下,有特异性
生殖毒性。然而,如果子代发育毒性伴随母体的其他有害效应一起出现时,应尽可能结合这些普遍化有
害效应的潜在影响进行评估。较可取的方法是首先结合对胚胎/胎儿的有害效应,然后评估母体的毒
性,以及可能影响它们的其他因素作为证据权重的一部分。通常,从母体毒性剂量观察到的发育影响不
应被自动扣除。只有在因果关系被确定或否定时,才能在个案基础上不结合在母体毒性剂量观察到的发育影响。
4.2.3.5 如果掌握适当的信息,则有必要确定发育毒性是由于特定的母体间接机制还是由于非特异继
发性机制而引起的,例如母体紧张和体内平衡破坏。通常,母体毒性的存在不应用来否定发现的胚胎/
胎儿影响,除非能明确证明该效应是次要的和非特异性的,尤其是在子代中的有害效应很明显时,例如
结构畸形之类的不可逆效应。在某些情况下,有理由认为生殖毒性是由于母体毒性的次要后果并降低
了影响,例如,如果该化学品毒性很大可导致母体不能繁殖,不能哺乳子代或者母体严重虚弱或濒死。
4.2.4 母体毒性
4.2.4.1 子代在整个妊娠期和出生早期阶段的发育可能受母体毒性效应的影响,这或者是通过与紧张
和母体体内平衡破坏有关的非特异机制,或者是通过特异性母体间接机制。因此,在分析发育结果以便
确定发育效应分类时,有必要充分结合母体毒性的可能影响。这是一个复杂的问题,因为在母体毒性与
子代发育结果之间存在着不确定因素。在分析发育效应分类标准时,应利用所有现有的研究,采用专家
判断和证据权重来确定由母体毒性带来影响的程度。应首先结合对胚胎/胎儿方面的有害影响,然后是
母体毒性,以及可能影响这些结果的任何其他因素,用它们作为证据权重,帮助得出分类结论。
4.2.4.2 根据实际的观察,确信母体毒性取决于其严重程度,可能通过非特异继发性机制影响发育,产
生各种效应,如胎儿体重下降、骨化延迟,某些物种的一些族系中可能出现回吸和某些畸形效应。然而,
数量有限的,对发育影响与通常母体毒性之间关系的调查研究,不能证实物种间存在着一致的能重现的
关系。即使是在母体毒性存在的情况下发生的发育效应,也被认为是发育毒性的证据,除非经逐例分析
明确证实该发育效应是母体毒性的继发效应。此外,分类时应结合明显对子代毒性影响的情况,例如,
结构畸形、胚胎/胎儿死亡、出生后明显的功能缺陷等不可逆效应。
4.2.4.3 对于只与母体毒性一起产生发育毒性的化学品,即使已证实是特异性母体间接机制,也不应
自动不考虑分类。在这种情况下,分类至类别2比类别1更合适。但是,当一种化学品毒性非常大以至
于母体死亡或严重虚弱,或母体已经衰弱无法哺乳子代,则就可有理由确定子代的发育毒性只是母体毒
性的继发性结果,而不结合子代的发育毒性。如果轻微的发育变化(例如胎儿/仔体重的轻微降低、骨化
延迟)是与母体毒性一起出现的,则可能不一定进行分类。
4.2.4.4 评价母体毒性的一些终点指标如下。有关这些终点指标的数据,如果可得,需对数据的统计
学或生物学意义和剂量反应关系予以评估。
---母体死亡率:如果母体死亡率增加与受试物质剂量有关,并且可归因于受试物质的系统毒性,
则应将所试验母体死亡率比对照组的高视为是母体毒性的证据。母体死亡率大于10%被认
为是非常大的,并且这种剂量水平的数据没有必要作进一步的评估。
---交配指数(可见精子或阴栓的动物数/用来交配动物总数×100)。
---生育力指数(有受精卵着床的动物数量/已交配的动物总数×100)。
---妊娠时间(如果能够分娩)。
---体重和体重变化:如果母体体重变化和/或校正后的母体体重数据可获得,都应结合其作为母
体毒性的评价证据。计算校正的母体体重平均值的变化,即最初和最终体重减去怀孕子宫质
量(或胎儿的总质量),可以说明该变化是母体的还是子宫内的。在兔子试验中,体重的增加可
不用作母体毒性的指标,这是因为兔子在怀孕期间体重会正常波动。
---食物和水的消耗(如相关):观察到受试母体与对照组相比,平均食物或水的消耗量明显减少,
可能对评估母体毒性很有用,特别是当试验物质加入到食物或饮用水中时。食物或水消耗量
的变化应与母体体重结合起来用于评估,需注意该影响是否是母体毒性,还是仅仅由于食物或
水中的受试物影响食欲。
---临床评估(包括临床症状、标志物、血液病学和临床化学研究):受测母体相对于对照组相比,明
显的临床毒性症状发生率的增加可能对评估母体毒性有用。如果此信息用作评估母体毒性的
基础,则在研究中应报告临床症状的类型、发生率、程度和持续时间。母体中毒的明显临床症
状包括:昏迷、衰竭、活动亢进、正位反射丧失、运动机能失调或呼吸困难。
---尸体检查的数据:发生率增加和/或严重的尸体解剖结果可能是母体毒性的表现。这可能包括
整体或微观的病理检查结果或器官质量数据,例如器官绝对质量、器官质量与体重之比或器官
质量与大脑质量的比率。当得到受影响器官的有害组织病理学发现支持时,观察到受试母体
可疑靶器官与对照组相比平均质量发生显著改变,可被看作母体毒性的证据。
注:交配指数和生育力指数也可能受雄性影响
4.2.5 动物和实验数据
4.2.5.1 可采用一系列的试验方法,包括:发育毒性试验方法、产前和产后毒性试验及一代或二代毒性试验方法。
4.2.5.2 筛选试验所得结果也可用作分类的根据,虽然公认的是该证据的可靠性不如全面研究的结果。
4.2.5.3 在短期或长期反复剂量毒性研究中观察到的被认为可能会损害生殖功能,并且是在没有显著
的普遍化毒性的情况下发生的有害效应或变化可用作分类的基础,例如生殖腺中的组织病理学变化。
4.2.5.4 体外试验或非哺乳动物试验以及应用结构-活性关系(SAR)从类似物质得到的证据,都有助
于分类。对于所有上述情形,应采用专家判断来评估该数据的充分性。不充分的数据不应用作分类的
主要依据。
4.2.5.5 较可取的动物研究是采用与人类可能接触途径相关的合适摄入途径进行。但是,在实践中,
生殖毒性研究一般采用经口途径进行,而且在正常情况下,这种研究方法评价物质对生殖系统的危害性
是合适的。但是,如果确切证据表明某物质的作用机制或作用方式与人类无关,或者当毒物动力学差异
很显著,以至于可以确定该危险性不会在人类中表现出来,则对实验动物产生有害生殖效应的物质不应
进行分类。
4.2.5.6 静脉注射或腹腔内注射等施用途径可能使生殖器官接触不实际的高剂量受试物质或引起生
殖器官的局部损坏(例如通过刺激)。对使用这些施用途径的研究,在解释时应极其慎重,这些研究本身
通常不能成为分类的基础。
4.2.5.7 有关限制剂量的概念有普遍的一致意见,即高于限制剂量所产生的有害影响可被认为超出了
引起分类的标准范围。然而,在经济合作与发展组织(OECD)特别工作组内未就有关规定剂量原则作
为限制剂量达成共识。某些试验指南规定了限制剂量,有的试验指南则用这样的说明对限制剂量进行
限制:如果预期人类可能接触很高的剂量,不会达到充分的接触限值,有必要进行较高剂量的试验。由
于物种的毒物动力学差异,在人类比动物模型更敏感的情况下,制定特定的限制剂量可能并不合适。
4.2.5.8 原则上,动物研究中只在很高剂量水平(例如引起衰竭、严重食欲不振、大量死亡的剂量水平)
观察到的对生殖的有害效应,正常情况不能引起分类,除非有其他信息表明分类是适当的,例如:人类可
能比动物更易受影响的毒物动力学信息。这一方面的研究请参照有关母体毒性部分(4.2.4)的进一步指导。
4.2.5.9 但是,对实际限制剂量的规定将取决于为提供试验结果而采取的试验方法,例如在OECD提
出的经口途径的反复接触剂量毒性研究的试验指导中,推荐1000mg/kg为最高剂量,即限值剂量,除
非预期的人类反应表明需要更高的剂量水平。
4.2.5.10 关于将分类原则中的规定剂量作为限制剂量引入标准的问题,应进一步讨论。
4.3 混合物的分类标准
4.3.1 有混合物整体数据时的混合物分类
混合物的分类应基于混合物各种组分的现有试验数据,使用混合物各组分的临界值/浓度极限值进
行。可根据该混合物整体的现有数据,以个案为基础对分类进行修正。在此情况下,结合剂量和诸如生
殖试验体系的持续时间、观察和分析(例如统计分析、试验灵敏度)之类的其他因素,混合物整体的试验
结果应是结论性的。应保留支持分类的适当文档,以便应要求予以提供,作审查之用。
4.3.2 无混合物整体数据时的混合物分类:架桥原则
4.3.2.1 当混合物本身并没有进行过确定其生殖毒性的试验,但对混合物的各组分和已做过试验的类
似混合物都已掌握充分数据,足以确定该混合物的危险特性,则可根据以下议定的架桥原则使用这些数
据。这可确保分类过程最大程度地使用现有数据来确定混合物的危险特性,而无需进行额外的动物试验。
4.3.2.2 稀释:
如果做过试验的混合物用一种预期不会影响其他组分生殖毒性的稀释剂进行稀释时,则经稀释的
新混合物可划为与原做过试验的混合物相同的类别。
4.3.2.3 产品批次:
混合物已做过试验的一个生产批次的生殖毒性,可认为实际上与同一制造商或在其控制下生产的
同一商业产品的另一个未经试验的产品批次的生殖毒性相同,除非有理由认为,未经试验的产品批次的
生殖毒性有显著变化。如果是后一种情况,则需进行新的分类。
4.3.2.4 实质上类似的混合物:
假定下列情况:
a) 两种混合物:
b) 有生殖毒性的组分B的浓度在两种混合物中相同;
c) 混合物Ⅰ中组分A的浓度等于在混合物Ⅱ中组分C的浓度;
d) 已有组分A和组分C的毒性数据,且这些数据实质上相同,即它们属于相同的危险类别,而且
预期不会影响组分B的生殖毒性。
如果混合物Ⅰ或Ⅱ已根据试验结果分类,则另一混合物可以划为相同的危险类别。
4.3.3 拥有混合物所有组分数据或只有一些组分数据时的混合物分类
4.3.3.1 当至少一种组分已被划为类别1或类别2生殖毒物,而且其含量大于或等于表3中类别1和
类别2的相应临界值/浓度极限值时,则该混合物应被分类为生殖毒物。
4.3.3.2 当至少一种组分已被分为影响哺乳或通过哺乳产生影响的附加类别,而且其浓度大于或等于
表3中所示影响哺乳或通过哺乳产生......
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