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| 标准编号 | GB/T 16886.10-2017 (GB/T16886.10-2017) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 10: Tests for irritation and skin sensitization | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.100.20 | | 字数估计 | 62,680 | | 发布日期 | 2017-12-29 | | 实施日期 | 2018-07-01 | | 起草单位 | 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心、深圳市医疗器械检测中心 | | 归口单位 | 全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC 248) | | 提出机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 16886.10-2017
ICS 11.100.20
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.10-2005
医疗器械生物学评价
第10部分:刺激与皮肤致敏试验
(ISO 10993-10:2010,IDT)
2017-12-29发布
2018-07-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》,由下列部分组成:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架;
---第10部分:刺激与皮肤致敏试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照材料;
---第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物定性与定量;
---第16部分:降解产物与可沥滤物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第10部分。
有关其他方面的生物试验将有其他部分的标准。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分代替GB/T 16886.10-2005《医疗器械生物学评价 第10部分 刺激与迟发型超敏反应试
验》,与GB/T 16886.10-2005相比,主要技术变化如下:
---修改了标准名称;
---修改了术语和定义(第3章,2005年版的第3章);
---取消了 “材料鉴别”(见2005年版的5.4);
---皮内反应试验由附录调整到正文中(见6.4,2005年版的附录B);
---人体皮肤刺激试验方法由正文调整到附录(见附录C,2005年版的6.4);
---皮肤致敏试验增加小鼠局部淋巴结检验法(见7.2);
---增加了体外皮肤刺激试验(见附录D);
---增加了聚合物试验材料浸提液制备方法(见附录E)。
本部分使用翻译法等同采用ISO 10993-10:2010《医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与皮肤致
敏试验》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
GB/T 16886.2-2011 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求(ISO 10993-2:2006,IDT)
GB/T 16886.9-2017 医疗器械生物学评价 第9部分:潜在降解产物的定性和定量框架
(ISO 10993-9:2009,IDT)
GB/T 16886.12-2017 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料(ISO 10993-12:
2012,IDT)
GB/T 16886.13-2017 医疗器械生物学评价 第13部分:聚合物医疗器械的降解产物的定性与
定量(ISO 10993-13:2010,IDT)
GB/T 16886.14-2003 医疗器械生物学评价 第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量
(ISO 10993-14:2001,IDT)
GB/T 16886.15-2003 医疗器械生物学评价 第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量
(ISO 10993-15:2000,IDT)
GB/T 16886.18-2011 医疗器械生物学评价 第18部分:材料化学表征(ISO 10993-18:2005,IDT)
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心;深圳市医疗器械检测中心。
本部分主要起草人:王昕、曹苹、范春光、刘尧、徐伟区。
本部分所代替标准的历次版本发布情况为:
---GB/T 16886.10-2000;
---GB/T 16886.10-2005。
引 言
GB/T 16886的本部分用于评定从医疗器械中释放出的化学物可能引起的接触性危害,包括导致
皮肤与黏膜刺激、眼刺激或皮肤致敏反应。
医疗器械中所含有的某些材料已进行过试验,其潜在的皮肤、黏膜刺激或致敏作用已被确认。其他
一些未做过试验的材料及其化学成分在与人体组织接触时可能会产生不良作用。因此,制造商有责任
在投放市场前评价器械的潜在不良作用。
传统上,人体试验之前要先进行小动物试验,以有助于预测人体反应。最近,还增加了作为辅助或
可供选择的体外试验以及人体试验。尽管在这方面已做了很大努力并取得了一些进展,但结果显示目
前所设计的体外试验尚不能令人满意,因此还不能够取消体内试验。适宜时,本部分鼓励将体外预试方
法作为动物试验前的筛选试验。为了减少所用动物数量,本部分提出逐步评价方法,在每一阶段都对试
验结果进行评审和分析。人体试验之前一般要求先进行动物试验。
进行这些研究时应遵循良好实验室质量管理规范并遵守与动物福利有关的规则。建议在适宜的情
况下对数据进行统计分析。
本部分由经过培训有经验、有适当资格的专业人员使用,能够解释标准要求并能考虑与器械全部相
关因素,包括器械的预期用途、由科学文献的评审和先前临床经验给出的该医疗器械的当前知识,来判
定每一医疗器械的评价结果。
本部分所包括的试验是安全产品开发的重要工具,由受过培训的人员进行试验并解释试验结果。
本部分以诸多标准和导则为基础,包括OECD导则、美国药典和欧洲药典。本部分可作为基础文
件,用于选择和实施能评价与医用材料和器械安全性相关的刺激和皮肤致敏反应的试验。
医疗器械生物学评价
第10部分:刺激与皮肤致敏试验
1 范围
GB/T 16886的本部分描述了医疗器械及其组成材料潜在刺激和皮肤致敏的评价步骤。
本部分包括:
a) 刺激试验前的考虑,包括皮肤接触方面的生物模拟实验和体外方法;
b) 详细的体内(刺激和致敏)试验步骤;
c) 结果解释的关键因素。
附录A给出了与上述试验有关的特定材料制备说明。附录B给出了适用于医疗器械的除皮肤部
位之外的几种特殊刺激试验。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(ISO 10993-
1:2009,IDT)
ISO 10993-9 医疗器械生物学评价 第9部分:潜在降解产物的定性和定量框架(Biologicaleval-
ISO 10993-13 医疗器械生物学评价 第13部分:聚合物医疗器械的降解产物的定性与定量(Bi-
ISO 10993-14 医疗器械生物学评价 第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量(Biologicalevalua-
ISO 10993-15 医疗器械生物学评价 第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量(Biological
3 术语和定义
GB/T 16886.1-2011界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
变应原 alergen
致敏原 sensitizer
在反复接触后能引起某一类特异性超敏反应的物质或材料。
3.2
空白 blank
不加试验材料的浸提介质,置于与试验材料相同的容器中,并经受与试验材料相同的浸提条件。
注:空白对照的目的是评价浸提容器、浸提介质和浸提过程可能的干扰作用。
3.3
激发 chalenge
诱发 elicitation
诱导阶段后的过程,在这一阶段检验个体后续接触诱导材料的免疫学反应。
3.4
剂量 dose
用量 dosage
按单位重量或表面积表示的试验样品的给予量(如质量、体积)。
注:这两个术语通常可交换使用(用量较为常用)。
3.5
红斑 erythema
皮肤或黏膜发红。
3.6
焦痂 eschar
皮肤结痂或变色的蜕皮。
3.7
浸提液 extract
某一试验材料或对照材料在控制条件下与溶剂接触后获取到的液体或悬浮液。
3.8
诱导 induction
导致个体对某一特定材料重新形成免疫学活性增强状态的过程。
3.9
刺激物 irritant
引起刺激的物质。
3.10
刺激 irritation
一次、多次或持续与一种物质/材料接触所引起的局部非特异性炎症反应。
注:皮肤刺激是一种可逆反应,主要以皮肤局部红斑(发红)为特征。
3.11
坏死 necrosis
由于损伤或疾病造成的不可逆改变直接导致细胞死亡。
注:宜注意组织修复会导致完全性功能恢复或瘢痕形成。
3.12
阴性对照 negativecontrol
当按规定步骤试验时,在试验系统中证明试验步骤适宜性的出现可再现的适当的阴性、无反应或最
小反应的经充分表征的材料或物质。
注:实际操作中,阴性对照包括空白、介质/溶剂和参照材料。
3.13
水肿 oedema
液体向组织内异常渗透引起的肿胀。
3.14
阳性对照 positivecontrol
当按规定试验方法评价时,在试验系统中证明试验步骤适宜性的出现可再现的适当的阳性或反应
性应答的经充分表征的材料或物质。
3.15
皮肤腐蚀 skincorrosion
应用某一试验样品后皮肤的不可逆性损伤结果,表现为从表皮至真皮的明显坏死。
示例:混合物/化学物/试验样品作用所导致的皮肤溃疡(见3.19)。
3.16
皮肤致敏 skinsensitization
变应性接触性皮炎
免疫介导的对某种物质的皮肤反应。
注:这种反应在人体上以瘙痒、红斑、水肿、丘疹、大(小)水泡、或此类综合症状为特征,其他种属表现可能不同,仅
出现红斑和水肿。
3.17
试验材料 testmaterial
取样供生物学或化学试验用的材料、器械、器械的一部分或其组件。
3.18
试验样品 testsample
供生物学或化学试验或评价用的材料、器械、器械的一部分、组件、浸提液或浸提液的一部分。
3.19
溃疡 ulceration
表现为表浅组织缺损的开放性溃烂。
3.20
介质 vehicle
用于湿化、稀释、悬浮、浸提或溶解试验物质/材料的液体。
4 基本原则-逐步评价法
现有的检验刺激与致敏的试验方法特别设定为测定潜在的皮肤刺激和黏膜刺激以及皮肤致敏作
用,这些试验一般不预示其他类型的不良作用。对于植入医疗器械或外部接入医疗器械,皮内注射试验
更为接近实际应用,因此用于检验刺激作用,应按照6.4的描述进行皮内试验。
本部分要求逐步评价法,应包括下列一项或多项内容:
a) 按照ISO 10993-9、ISO 10993-13、ISO 10993-14、ISO 10993-15和ISO 10993-18的基本原则,
对试验材料进行表征,涉及对试验样品进行化学表征和分析;
b) 文献检索,包括对试验材料化学和物理性能的评价、任何产品组分以及相关结构的化学物和材
料的潜在刺激和致敏信息;
c) 按照ISO 10993-2,应考虑体外试验优先于体内试验,若新的体外法经科学认可并具有合理性
和实用性时,可取代体内试验。已有体外替代方法用于化学物皮肤刺激和腐蚀的评价,目前尚
没有经国际确认并接受的检验致敏物的体外试验;
d) 体内动物试验:为了确保试验的再现性和敏感性,检测实验室应在每次刺激与致敏试验中包括
阳性对照物试验,以验证试验系统并证实阳性反应。然而,对于豚鼠致敏试验,当试验系统一
致性在6个月或更长持续时间得以证实时,则每次试验中无需包括阳性对照,但每隔一定时间
(不应超过6个月)要进行阳性对照试验;
注1:目前对致敏作用只能通过体内试验进行测定,可采用小鼠局部淋巴结试验(LLNA)、豚鼠封闭贴敷试验或豚
鼠最大剂量试验(GPMT)。LLNA为目前测定单一化学物潜在致敏作用的首选方法,见参考文献[69]、[88]、
[90]。
注2:试验材料不能表征或采用在a)、b)和c)阶段获取的信息不能进行风险评定时,体内动物试验适用。
注3:对于豚鼠致敏试验,每6个月一般要采用10只动物用于阳性对照。在比每6个月更频繁的时间内进行阳性
对照物质试验时,可采用较少的豚鼠,宜至少采用5只试验动物用于阳性物质和5只对照动物。
e) 非侵入性人体试验/临床试验:如材料经证实对动物无刺激、无致敏或无毒性,可考虑进行人体
皮肤刺激研究。
在获知a)~d)中的其他评价结果之前,按照ISO 14155-1和ISO 14155-2和伦理准则不应进行临
床试验。
5 试验前的考虑
5.1 总则
需要强调的是试验前的考虑是非常重要的,其可以得出无需进行刺激和/或致敏试验的结论。
GB/T 16886.1-2011的第5章中给出的和下列条款的要求是适用的。
非无菌样品只应通过局部试验进行研究,因为试验样品微生物污染的可能性会干扰最终试验解释。
对不能保证无菌但仍认为是无污染的试验样品,皮内试验可能要进行论证。
5.2 材料类型
5.2.1 基本考虑
应考虑在医疗器械制造和装配期间可能用做加工助剂(如润滑剂或脱模剂)的其他化学成分。除了
原材料和制造加工助剂的化学成分外,装配黏合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应
性产物可能存在于终产品中,这些成分是否产生健康危害(风险)取决于终产品的渗漏或降解性能,应考
虑这些成分潜在的刺激/致敏活性。
5.2.2 陶瓷、金属和合金
这些材料在化学成分数量方面一般比聚合物和生物衍生材料简单。
5.2.3 聚合物
这类材料在化学成分方面一般要比5.2.2中复杂一些,可能有若干反应性产物/杂质/添加剂,而且
聚合反应的完全程度可能会有不同。
5.2.4 生物衍生材料
这类材料在其成分方面特别复杂,也常含有加工残留物,如交联剂和抗生素。生物材料样品之间的
成分可能是不一致的。
本部分中的方法不是为检验生物衍生材料而设计,因此不足以检验该类材料,例如本部分中的试验
未考虑跨物种致敏作用。
5.3 化学成分方面的信息
5.3.1 总则
应确立材料化学成分方面的完整的定性数据,也应获取与生物安全性相关的信息及定量数据。如
没有定量数据,说明应形成文件并进行论证。
5.3.2 现有的数据来源
可能的情况下应从原材料供应商处索取化学成分方面的定性与定量信息。
聚合物常要求专利信息的使用权,宜签署转让和使用这种机密信息的条款。
还应从产品制造的制造链的适宜成员中(包括半成品和零件制造商)索取其他任何生产过程中的添
加剂(如脱模剂)的定性信息。
在没有任何化学成分数据的情况下建议研究文献,以确定原材料和添加剂的大概特性,这样有助于
选择相关材料最适宜的分析方法。
应按照ISO 10993-18测定最终产品的化学成分。
注:可依据ISO 或美国试验材料协会(ASTM)标准和/或用户的要求规定陶瓷、金属和合金的成分,但为了获取完
整的成分定性与定量资料,可能还需要要求原材料供应商或制造厂以及零件制造厂提供这些信息,以保证还能
鉴别加工助剂。能够获取这些数据的另一来源是主管部门掌控的材料文件。
6 刺激试验
6.1 体外刺激试验
体外试验,即大鼠皮肤经皮电阻抗(TER)试验和人体皮肤模型试验,已被国际间确认并接受为评
价化学物皮肤腐蚀性的替代试验(OECD导则430[9]和431[10])方法。在研究替代方法的同时,各国际
和各国家组织一直在进行体外皮肤刺激试验的建立和确认工作,有些团体正在研究试验方法中动物和
人体反应的量化指标,以能够应用无创技术更好地限定终点(见F.1)。
注:欧洲替代方法验证中心咨询委员会(ESAC)2007年对用于化学物皮肤刺激测定的一种体外人体皮肤模型的确
认过程进行了评价,见参考文献[101]。附录D描述了应用体外人体模型评定化学物引起皮肤刺激的潜能。
目前体外皮肤刺激试验仅确认用于纯化学物,不适用于医疗器械浸提液。为了应用这些方法检验
医疗器械的刺激潜能,有必要对这种特定应用进一步确认。
6.2 体内刺激试验-体内试验设计和选择中应考虑的因素
医疗器械的刺激试验可用终产品和/或浸提液进行。
影响刺激试验结果的因素包括:
a) 器械用于斑贴试验时的特性;
b) 试验材料的剂量;
c) 试验材料的应用方法;
d) 封闭的程度;
e) 应用部位;
f) 接触周期和接触次数;
g) 评价试验所采用的技术。
附录F提供了其他背景信息。
下列详细的试验方案的灵活性有时可使研究者提高试验的敏感性,以适应各种使用和人群接触条
件,但试验步骤的一致性有助于不同材料和不同实验室的试验结果具有可比性。
评价多......
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