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[PDF] GB/T 16886.18-2022 - 自动发货. 英文版

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基本信息
标准编号 GB/T 16886.18-2022 (GB/T16886.18-2022)
中文名称 医疗器械生物学评价 第18部分:风险管理过程中医疗器械材料的化学表征
英文名称 Biological evaluation of medical devices -- Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
行业 国家标准 (推荐)
中标分类 C30
国际标准分类 11.100.20
字数估计 65,697
发布日期 2022-12-30
实施日期 2024-01-01
旧标准 (被替代) GB/T 16886.18-2011
起草单位 山东省医疗器械和药品包装检验研究院、苏州百特医疗用品有限公司
归口单位 全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC 248)
提出机构 国家药品监督管理局
发布机构 国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会

GB/T 16886.18-2022: 医疗器械生物学评价 第18部分:风险管理过程中医疗器械材料的化学表征
GB/T 16886.18-2022 英文名称: Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management proces
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.18-2011
医疗器械生物学评价 第18部分:风险
管理过程中医疗器械材料的化学表征
国 家 市 场 监 督 管 理 总 局
国 家 标 准 化 管 理 委 员 会 发 布
1 范围
本文件规定了医疗器械成分的定性和定量(如必要)框架,通过渐进式的化学表征进行材料成分的
生物学危险(源)识别以及其生物学风险评估和控制。
本文件适用于以下一项或多项:
---其制造材料的定性(医疗器械构造);
---通过材料化学成分的定性和定量进行的制造材料的表征(材料组成);
---针对医疗器械在制造过程中引入的化学物质(例如脱模剂、过程污染物、灭菌残留物)进行的
表征;
---对医疗器械或其制造材料在临床使用条件下释放化学物质可能性的估计(使用实验室浸提条
件)(可浸提物);
---医疗器械在其临床使用条件下释放的化学物质的测定(可沥滤物)。
本文件也适用于降解产物的化学表征(例如定性和/或定量)。ISO 10993-9、ISO 10993-13、
ISO 10993-14和ISO 10993-15涵盖了有关降解评价其他方面的信息。
GB/T (Z)16886(所有部分)适用与人体直接或间接接触的材料或医疗器械(见ISO 10993-1“按人
体接触性质分类”)。
本文件旨在为材料供应商和医疗器械制造商提供生物学评价支持。
2 规范性引用文件
下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文
件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于
本文件。
3 术语和定义
ISO 10993-1界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
4 缩略语
表1中给出的缩略语适用于本文件。
5 表征步骤
5.1 通则
收集或生成的化学表征信息以及所提供的其他支持信息(如适用)能够用于一系列重要应用,例如:
---支持医疗器械的整体生物安全性(ISO 10993-1和ISO 14971);
---支持再加工医疗器械的生物安全性;
---确定医疗器械在临床使用条件下可能从其沥滤出的化学物质的量,以支持进行毒理学风险评
估(ISO 10993-17);
---支持用于同一临床接触类型的拟用医疗器械与临床已确立的医疗器械的等同性,涉及器械构
造或其可浸提物/可沥滤物谱,以及任何后续的有关评价;
---支持用于同一临床接触类型的临床已确立的医疗器械在制造过程(包括但不限于灭菌过程的
改变)、制造地点、材料或组件供应商等变更前后的等同性;
---支持拟用制造材料与临床已确立的制造材料的等同性,涉及材料的组成或其可浸提物谱,以及
任何后续的有关评价;
---支持最终医疗器械与原型器械的等同性,涉及使用从原型上获得的数据来支持最终器械的评
价,具体考虑如组成、器械构造和为器械或其制造材料获取的可浸提物谱等相关信息;或
---筛选潜在的新材料,以满足医疗器械对拟用临床应用的化学适用性。
这些应用尽管很重要,但仅有化学表征可能不足以确定材料和医疗器械的等同性或生物相容性,也
不能单方面替代生物学试验。然而,化学表征与风险评估相结合能够作为判断化学等同性和评价生物
相容性的必要环节,并且如果适当进行,能用来代替某些生物学试验。
医疗器械的化学表征为器械的生物学评价和毒理学风险评估提供必要的信息输入(见ISO 10993-1
和ISO 10993-17)。图1给出了描述通用化学表征过程的流程图。该流程图代表了ISO 10993-1中讨
论的整体生物学评价流程的化学表征部分,旨在说明本章中描述的表征过程。该通用流程图补充了附
加流程图(见图2~图4),其为通用过程中的特定步骤提供了更详细的信息。
5.2~5.10中规定了化学表征过程中每个步骤的要求和指南。当在适用的流程图中有明确规定时,
掌握理论知识且经验丰富的人员应汇编与化学表征相关的现有信息(信息收集),并评估其作为材料/医
疗器械毒理学风险评估基础的充分性。如果现有信息不足以完成评估,则应通过试验收集或生成其他
信息(信息生成),以便进行毒理学风险评估。
除了对最终医疗器械化学表征的要求之外,本程序还宜考虑医疗器械中使用的每种直接和间接接
触的制造材料。由于医疗器械的化学性质在其制造过程中可能受加工过程(例如灭菌)的影响,因此在
设计和解释化学表征时应考虑到该加工过程对器械的影响。
在表征程序的每个步骤中,均应确定作为进行风险评估基础的可用数据的充分性。如果可用数据
反映甚至超过临床使用条件并能根据可用数据完成风险评估,就能认为其具有充分性。能够通过填补
此类数据的差距(例如文献评审)和/或通过分析试验补充数据来解决数据不足的问题。
流程图包括以下类型的过程步骤:开始/结束、决策点、信息收集和评价以及分析试验。每种类型的
步骤均由一个几何形状表示。开始/结束步骤被标识为椭圆形,决策步骤被标识为菱形,信息收集/评价
步骤被标识为平行四边形,分析试验的步骤被标识为矩形。
5.4.2、5.7和5.9中定义的步骤和操作是风险评估过程中的一部分,代表了提供化学信息进行评估
的点。因此,它们在很大程度上超出了化学表征的范围,而化学表征是本文件的重点。将这些步骤包括
在内是为了表明化学表征和风险评估之间的重要联系(见ISO 10993-1、ISO 10993-17和ISO 14971)。
表征程序及其相关流程图系统是基于ISO 10993-1的原则;特别是,如果生物学评价和毒理学风险
评估过程是在适当(最小)数量的可接受和必要的化学信息基础上确定医疗器械具有可接受的健康风
险,那么这个生物学评价和风险评估过程是最有效率和最有效果的。因此,该步骤的第一步是确定医疗
器械的构造和器械制造材料的组成,以便能将其与临床已确立的器械进行比较,或基于假设的最坏情况
下的化学释放(即“完全释放”)对其进行评估。该评估宜包括可能由制造过程引入的潜在污染物、降解
物、加工助剂和添加剂。如果基于假设的最坏情况下的化学释放进行的评估得出风险可接受的结论,那
么这一过程就能通过收集或生成最少数量的信息来完成。另一方面,如果不能支持这一结论(即健康风
险可接受),则应通过从确定和评价医疗器械在假设的最坏情况下的化学释放,再到其在临床使用条件
下实际的化学释放这一渐进式的过程收集更多的数据。在任何情况下,所收集的信息应能反映(或超
过)临床使用条件,并根据临床使用条件进行评估。
在使用流程图时,并不总是需要按整个顺序完成所有步骤,因此,流程图系统具有多个退出点。例
如,如果能证明假设接触医疗器械的所有化学成分的健康风险为可接受,则无需进行额外的化学试验就
可以完成表征并退出流程图,并根据ISO 10993-1继续进行生物学评价。
除了多个可能的退出点之外,流程图系统还具有多个进入点。虽然在流程图中采用第一个操作能
够便于流程图的后续操作,但它们不一定是那些进一步操作的先决条件。例如,虽然了解器械构造和材
料组成(包括潜在杂质)可能有助于确定其可沥滤物谱,但是也能在没有器械构造和组成信息的情况下
绘制可沥滤物谱。因此,如果委托方有理由相信可沥滤物评估是必需的或是与完全正确地确定医疗器
械的毒理学风险最为相关的(例如某些间接接触的医疗器械),则不需要进行组成分析和可浸提物研究。
同样地,医疗器械组成的现有知识能清楚地表明,可浸提物研究所得到的浸提物很可能超过可接受阈
值;在这种情况下,跳过可浸提物研究并直接进行可沥滤物研究是合适的。
因为构建流程图系统的方式使得每个连续步骤更接近于确定实际的可沥滤物临床接触量,从而更
接近于确定实际风险,所以这种多进和多出的方法是正确和合理的。在中间点进入该流程仍然能确保
产生最准确的接触量估计,以用于毒理学风险评估。如果采用从其他点进入流程图(即,未从“开始”进
入),则应予以论证。
5.2 确定医疗器械构造和材料组成
5.2.1 通则
如ISO 10993-1中所述,医疗器械与潜在受影响的个体之间需要通过接触发生相互作用。对于与
人体没有直接或间接接触的医疗器械(或组件),则不需要进行化学表征。假设的最坏情况下的化学释
放是由医疗器械构造和组成确立的。因此,第一步是汇编与医疗器械构造和组成及其制造材料相关的
所有必要化学信息。这些信息可从合适的来源(例如材料供应商)或通过合适的组成测试获得。
应对医疗器械进行描述,并应记录其构造、预期目的和临床应用。其中应包括各个制造材料,以及
这些材料在器械中的比例(例如按表面积或质量计算)及其物理结构(如适用,包括形貌和化学方面等表
面特性)。提供医疗器械内部材料的几何分布(医疗器械构造)有重要意义,因为这样的结构描述确定了
各个制造材料与潜在受影响的个体之间的接触性质(如有)。
一旦确定了医疗器械构造,宜对每一种直接或间接接触的制造材料进行组成描述,并确定其与人体
组织和体液的预期相互作用。同时,需要对每种制造材料的已知组成,以及已知的添加剂和制造活动中
产生的加工残留物进行定性描述并记录。定性描述的其他指南见ISO 10993-1和本文件的附录B。所
提供的/所需的定性和/或定量组成数据中的详细数量(例如材料中添加剂和残留物的水平)应能够反映
与医疗器械及其材料相关的潜在安全风险(见GB/T 16886.1-2022的6.1)。例如,持久接触器械需要
比短期接触器械更多的细节,植入器械需要比表面接触器械更多的细节。应证明所提供的组成数据在
数量和细节方面的合理性。应考虑材料和医疗器械加工(包括灭菌)的影响。
每种材料的定性描述应包括商品名称或规格牌号、供应商名称和材料规范(例如配方披露、分析证
书、技术数据表、安全数据表)等细节,以确保此类信息可以被获取,并且是相关的。使用标准化的材料
(例如符合ISO 5832系列标准)时,在其预期用途中被认为可以满足此要求。
5.2.2 信息收集
医疗器械制造商最好从起始材料供应商处获取有关材料的定性与定量的组成信息。有关任何其他
加工添加剂(例如脱模剂)的定性信息还宜从制造环节中的有关人员(包括加工商和组件供应商)处索
取。在缺乏足够供应商信息的情况下,此类信息宜通过化学试验获得(例如,组成测试、可浸提物或可沥
滤物试验)。获得的信息能足以识别由材料化学组分引起的全部生物学危险,以便纳入毒理学风险评估
(见ISO 10993-1)。如果计划使用TTC方法进行可浸提物试验(见ISO/T S21726),那么是否可能存在
特殊关注组分(见E.6)中的任何成分的信息就变得尤为重要。
生物学评价既要考虑若干数据组的数据,还要考虑来自化学表征的数据。因此,无法从供应商处获
得此类信息不一定妨碍生物学评价的进行。但是,当识别了毒理学危险(源)时,应填补或以其他方式解
决可能妨碍进行毒理学风险评估的信息差距。
医疗器械中使用的材料的组成应根据适用的材料标准进行文件记录,或应由医疗器械制造商规定。
注:供应商能够作为适当的材料组成信息的有效来源。若缺少任何原始组成数据,推荐通过文献研究来确定起始
材料和任何添加剂的可能性质。
5.2.3 信息生成
需要对医疗器械和/或其制造材料进行组成测试以补充所有信息差距,并提供关于材料和化学成分
的必要定量信息。
注:如GB/T 16886.1-2022中6.1所述,“所需物理和/或化学表征的程度取决于对材料配方的掌握、现有的非临
床、临床安全和毒理学数据以及该医疗器械与人体接触的性质和时间;但是表征至少应涉及组成医疗器械的
化学物质和生产中可能残留的加工助剂或添加剂”。
图2 组成谱分析流程
5.3 评估与临床已确立的材料或医疗器械的材料/化学等同性
在流程图中指定时,应使用5.2中汇编的信息比较拟用医疗器械与临床已确立的其他器械。具体
来说,使用这些信息来确定拟用医疗器械在构造、组成、制造、加工和预期用途上是否与临床已确立的医
疗器械具有等同性。附录C和ISO 10993-1给出了等同性判定原则。
在某些情况下(例如组件材料供应商变更),材料等同性的证明就足够。应获取充分的定性和定量
信息以确定拟用材料在组成(包括杂质)、物理和化学特性、加工及应用方面与临床已确立的材料是否具
有等同性。如果确定拟用器械或材料与临床已确立的器械或材料具有等同性,应对此予以论证并记录。
当能够为拟用器械确定并论证一种临床已确立的与之等同的医疗器械时,则应认为已完成化学表
征过程。当无法为其确定并论证一种临床已确立的等同医疗器械时,则宜根据ISO 10993-1考虑生物
学评价的其他因素,包括根据流程图系统中其他步骤确定的其他化学表征。
假定生成数据的分析方法是合理的,那么能够根据与临床已确立的材料相比较的材料组成或可浸
提物谱数据,确定材料等同性。
在确定材料等同性时,宜适当考虑其物理、化学、形态学以及表面特性(见ISO/T S10993-19和
ISO/T R10993-22,如适用)。
5.4 根据医疗器械化学成分的总接触量评估假设的最坏情况下的化学释放
5.4.1 确定假设的最坏情况下的化学释放
如果在临床使用期间,器械的全部组成转移至潜在受影响的个体,那么医疗器械将对其产生最大的
潜在化学影响。例如,如果在临床使用期间,植入医疗器械发生溶解,或在临床使用期间外部接入器械
完全沥滤出,则可能会发生这种情况。因此,5.2中收集的有关材料或医疗器械构造、制造材料、加工过
程残留物以及供应商信息的定性和定量数据能用于确定假设的最坏情况下的化学释放,即使在临床使
用条件下这种最坏情况不太可能发生。在确定假设的最坏情况下的化学释放时,应考虑其他因素,如医
疗器械的大小及多种器械在临床应用的可能性。
5.4.2 评估假设的最坏情况下的化学释放
通过向风险评估人员提供假设的最坏情况下的化学释放(已在5.4.1中确定),以使其根据
ISO 10993-1和ISO 10993-17确定化学成分可能对潜在受影响的个体的健康产生的潜在不利影响,从
而评估医疗器械的各化学成分对健康的影响。
当能确定对医疗器械全部组成的接触可以接受时(例如,通过将接触量与5.5中确定的安全阈值进
行比较),化学表征过程应被视为已经完成。然后,根据ISO 10993-1能够完成生物学评价。当能确定
对医疗器械全部组成的接触是不可接受时,能通过进入下一步骤(见5.5、5.6和图3)继续进行化学表征
过程。或者,如果表征信息无法提供进一步的帮助,也能返回到GB/T 16886.1-2022继续进行生物学
终点评价。
注1:在某些情况下,仅有理论上的组成分析可能是不够的(例如,可能在制造过程中产生降解产物和非预期的污
染物)。
注2:如果器械是由广泛使用的材料制成,这种材料具有大量临床应用历史,且制造方法相同(例如,ISO 植入级不
锈钢,及常见钝化和钝化后加工),那么可以基于材料组成的定性信息来评价低风险接触器械(如完整的皮
肤)的生物安全性。在这些情况下,可能不需要进行化学分析和毒理学风险评估。
图3 可浸提物谱分析流程
5.5 确定分析评价阈值
应确定并论证分析评价阈值(AET)(见附录E)。AET最好来源于基于安全性的阈值(如TTC),
但如果在实际中不可行,则能使用分析阈值如定量限(LOQ)作为报告阈值。但是,在毒理学风险评估
中应考虑AET和LOQ之间的差异,并且应对此差异予以论证。
5.6 估计化学释放:进行浸提研究
能通过浸提研究来定性和定量可浸提物,以用于按GB/T 16886.17进行的毒理学风险评估。在某
些情况下(例如采用极限浸提),浸提的化学物质的释放动力学信息可能是有用的。应记录并论证所使
用的浸提条件(极限浸提、加严浸提或模拟使用浸提)。附录D给出了浸提原则的指南。
一些医疗器械的使用性质(例如,诸如生理盐水输液袋类的间接接触器械)能排除进行可浸提物试
验的必要,因为与可沥滤物的最大人体接触量相关的使用条件是能重现的,并且能通过直截了当的方式
对临床使用溶液进行分析。在这种情况下,可浸提物试验可以合理地被可沥滤物试验所代替。
注1:在某些情况下(例如已被充分了解的材料)......
   
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