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| 标准编号 | GB/T 16886.3-2019 (GB/T16886.3-2019) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.100 | | 字数估计 | 34,381 | | 发布日期 | 2019-06-04 | | 实施日期 | 2020-01-01 | | 发布机构 | 国家市场监督管理总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 16886.3-2019
Biological evaluation of medical devices--Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
ICS 11.100
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.3-2008
医疗器械生物学评价
第3部分:遗传毒性、致癌性和
生殖毒性试验
(ISO 10993-3:2014,IDT)
2019-06-04发布
2020-01-01实施
国 家 市 场 监 督 管 理 总 局
中国国家标准化管理委员会 发 布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》由下列部分组成:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物的定性和定量构架;
---第10部分:刺激与皮肤致敏试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照材料;
---第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量;
---第16部分:降解产物与可沥滤物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第3部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分代替GB/T 16886.3-2008《医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒
性试验》。与GB/T 16886.3-2008相比,除编辑性修改外主要技术变化如下:
---通过增加体内测试和后续评价改变试验策略;
---增加附录A“遗传毒性试验中选择适宜样品制备程序指南”;
---增加进一步的体外和体内试验,以评估医疗器械的遗传毒性潜能;
---增加了附录B“后续评价流程图”;
---原附录C更改为附录E“植入研究用于致癌性研究的考虑”并制定了规范;
---增加了附录F“体外胚胎毒性试验”。
本部分使用翻译法等同采用ISO 10993-3:2014《医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌
性和生殖毒性试验》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
---GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验
(ISO 10993-1:2009,IDT)
---GB/T 16886.2-2011 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求(ISO 10993-2:2006,IDT)
---GB/T 16886.6-2015 医疗器械生物学评价 第6部分:植入后局部反应试验(ISO 10993-6:
2007,IDT)
---GB/T 16886.12-2017 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料(ISO 10993-
12:2012,IDT)
---GB/T 16886.18-2011 医疗器械生物学评价 第18部分:材料化学表征(ISO 10993-18:2005)
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本部分由国家药品监督管理局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:山东省医疗器械产品质量检验中心、四川大学。
本部分主要起草人:侯丽、孙晓霞、梁洁、袁暾、李秋。
本部分所代替标准的历次版本发布情况为:
---GB/T 16886.3-1997、GB/T 16886.3-2008。
引 言
医疗器械生物学评价通常以经验为基础,对人体安全性方面的关注是推动其发展的动力。诸如癌
症或第二代畸形之类的严重和不可逆作用的风险尤其为公众所瞩目。在提供安全医疗器械的过程中,
此类风险被最大程度地降至最低。有关诱变、致癌和生殖危险(源)的评定是此类风险控制的基本组成
部分。目前遗传毒性、致癌性或生殖毒性评定方面的试验方法并非都得到了很好的发展,而且在医疗器
械测试中的有效性也未能得到充分确认。
由于在试验样品的尺寸和制备、对疾病过程的科学认知和试验确认方面存在较大争议,因此现有的
方法具有局限性。例如,目前对固态致癌性的生物学意义知之甚少,期望随着科学和医疗技术的进步,
将会改变对这些重要的毒理学作用的认识和理解。在制定本文件时,所推荐的试验方法是诸多方法中
最可被接受的。其他替代试验只要在科学上能进行相关安全性评定也是可接受的。
当需要评价某一具体医疗器械而选择试验时,只能对预期的人体应用和器械与各种生物系统之间
潜在的相互作用进行详细的评定,这在生殖和发育毒理学领域中尤为重要。
GB/T 16886的本部分给出了用于检测特殊生物学危险(源)的试验方法以及试验的选择策略,在
有些情况下有助于危险(源)的识别。试验对于接触医疗器械材料的毒理学风险的管理并非总是必要的
或有用的,但在适当时,达到最大试验灵敏度还是非常重要的。
由于可能出现多种结果以及影响结果的重要因素较多,如试验样品接触的程度、种属差异以及机械
或物理方面的因素,因此需要根据具体情况对结果进行风险评定。
医疗器械生物学评价
第3部分:遗传毒性、致癌性和
生殖毒性试验
1 范围
GB/T 16886的本部分规定了风险估计、危险(源)识别试验的选择和风险管理的策略,以及由于接
触医疗器械引起的以下潜在不可逆的生物学作用的可能性:
---遗传毒性;
---致癌性;
---生殖和发育毒性。
本部分适用于对已确定具有潜在的遗传毒性、致癌性或生殖毒性的医疗器械进行评价。
注:ISO 10993-1中给出了试验选择指南。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-
3 术语和定义
ISO 10993-1和ISO 10993-12界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
致癌性试验 carcinogenicitytest
在实验动物寿命周期的主要阶段,医疗器械、材料和(或)浸提液多次接触试验动物以测定其致癌
潜能的试验。
3.2
靠释放电磁辐射、离子辐射或超声起到治疗或诊断作用的器械。
注:不包括输送简单电流的器械,如电灸器、起搏器或功能性电刺激器。
3.3
遗传毒性试验 genotoxicitytest
采用哺乳动物或非哺乳动物细胞、细菌、酵母菌、真菌或整体动物测定试验样品是否会引起基因突
变、染色体结构畸变以及其他DNA或基因变化的试验。
3.4
在不出现任何不良反应的情况下,试验动物可耐受的最大剂量。
3.5
评价试验样品对生殖功能、胚胎形态(致畸性)以及胎儿和生后早期发育潜在影响的试验。
3.6
将残留物、可浸提物、可沥滤物或生物可降解器械材料重悬于与该试验系统相容的某一介质中。
4 试验策略要求
4.1 总则
ISO 10993-1中给出了在整个生物学安全性评价过程中需要考虑的可能引起遗传毒性、致癌性和
生殖毒性的危险(源)的情况。应在风险评定的基础上对研究这些危险(源)的试验进行论证。在确定器
械是否进行遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验的风险评定中应包括下列因素:
---该器械材料化学成分的分析,包括加工过程残留物和降解产物或代谢产物,以根据其结构-活
性关系或以前在化学分类中证明的相关毒性来识别关注的原因;
---如可能,考虑毒性反应的机理;
---已有与该医疗器械的遗传毒性、致癌性和生殖毒性评价的相关信息;
---可比材料在相关应用中的先前使用程度;
---考虑器械终产品残留物的表征程度及它们潜在生物学活性(如,结构-活性关系,或相关结果以
前的论证);
---接触途径;
---患者群体;
---局部(植入或使用的部位)和全身的接触程度和接触周期;
---试验结果(或不进行试验)对风险管理判断的预期影响;和
---与等同器械比较时,接触器械程度或器械尺寸的增加引起的患者预期接触残留物类型和量值
的改变。
通常使用的风险评定工具[如TTC1)]可能有助于评价这些因素。
当器械材料的成分分析提示有关注的化学组分存在但却缺少足够毒理学数据时,应考虑对各化学
物进行试验。对各化学物试验应优先于复合材料或浸提液试验,这将有助于提高风险估计。当一个器
械确定进行试验时,应使用器械终产品(包括灭菌,如适用)或终产品的代表性部分,或与终产品(包括灭
菌,如适用)相同加工方式的材料,进行试验的决定和试验样品的特性应进行论证并形成文件。
试验可能还要在器械的其他状态下进行,诸如从器械上产生的摩擦碎片或原位固化的材料(如骨水
泥、黏合剂和聚合前混合物),除非毒理学风险评定表明无需关注器械/材料的其他状态。ISO 10993-12
中给出了原位固化器械的指南。
4.2 致癌性试验的附加要求
对于致癌性试验,除了4.1外,还应说明下列因素:
---物理特性(如颗粒大小和形状、孔径大小、表面连续性、表面状态、器械厚度);
---遗传毒性、植入和其他研究结果。
4.3 生殖毒性试验的附加要求
对于生殖毒性试验,除了4.1外,还应说明器械与生殖组织、胚胎/胎儿或生殖细胞的总的直接或间
接累积接触周期。
开展全面的生殖毒性试验还宜基于从器械材料对雄性/雌性生殖器官作用的已发表文献或从亚急
性/慢性研究对生殖系统的组织病理学研究中获取的任何信息。
5 遗传毒性试验
5.1 总则
在决定进行某项遗传毒性试验之前,应考虑ISO 10993-1的要求。在考虑了4.1~4.3中给出的所
有相关因素后,应对试验程序的原理进行论证并形成文件。
遗传毒性试验用于检测两类主要的遗传损伤:
---基因突变(点突变);
---染色体损伤[结构畸变如易位、小或大缺失和插入、染色体数目畸变(非整倍体)]。
5.2 试验策略
5.2.1 总则
单一试验无法检测出所有相关遗传毒性物质。因此,通常进行一组体外试验,在某些特定条件下还
进行体内试验。
细菌回复突变试验可检测出啮齿动物试验所检测到的大部分遗传毒性致癌原所产生的相关遗传毒
性改变,却检测不出某些特定类别的遗传毒性物质,如卤烃类。
在细菌系统中产生潜在DNA损伤的试验材料与它们在真核细胞中的作用可能不具有相关性,因
此,除非进行论证,否则应在哺乳动物细胞试验系统中进行试验。常用的几种哺乳动物细胞系统包括:
测定总的染色体损伤的系统(用于染色体结构和数量异常的体外试验),主要测定基因突变的系统
(HPRT突变试验),以及测定基因突变和诱裂效应的系统[小鼠淋巴瘤胸苷激酶(tk)试验,包含集落数
和大小测定]。体外染色体损伤和体外小鼠淋巴瘤tk试验得到一致的结果。两个试验结果中一致被认
为具有遗传毒性的化合物在细菌回复突变试验中却产生阴性结果。因此,在标准的遗传毒性试验组合
中,染色体畸变试验和小鼠淋巴瘤tk试验中任何一个与细菌回复突变试验组合当前都认为是可接受的。
5.2.2 试验组合
进行遗传毒性试验时,试验组合应包括:
a) OECD471给出的细菌回复突变试验,经修改适用于医疗器械,如用器械浸提液进行试验,按
ISO/T R10993-33:2015中第6章,和以下任何一项;
b) OECD473给出的体外哺乳动物染色体损伤的细胞遗传评估试验,经修改适用于医疗器械,按
ISO/T R10993-33:2015中第7章;或
c) OECD490给出的体外小鼠淋巴瘤tk试验,包括检测小克隆(增殖缓慢)和大克隆,经修改适
用于医疗器械,按ISO/T R10993-33:2015中第9章;或
d) OECD487给出的体外哺乳动物细胞微核试验,用于检测染色体损伤和非整倍性,经修改适用
于医疗器械,按ISO/T R10993-33:2015中第8章。
当存在其他相关因素(如遗传毒性机理和药物代谢动力学)可能影响某一化合物遗传毒作用时,经论
证后需要考虑进行体内试验。在啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验可包括用OECD475
给出的骨髓细胞分析染色体突变或 OECD474中给出的用骨髓细胞或外周血红细胞分析微核(按
ISO/T R10993-33:2015中第10章或第11章)。
适用时,应按ISO 10993-12的要求或参见附录A,使用两种浸提液在啮齿类动物造血细胞中进行
体内染色体损伤试验。极性介质优先采用静脉途径,非极性介质优先采用腹腔途径。
如果使用者能证实从试验样品中获取的可浸提物的量小于经充分表征在体内微核试验中能引起阳
性反应的遗传毒素的量,则无需进行体内试验。
参考文献[35]中给出了顺铂(cisplatin)(CAS号:15663-27-1)的实例,显示其引起体内微核遗传毒
性的阳性反应剂量为0.3mg/kg。
5.2.3 后续评价
如果按5.2.2进行遗传毒性试验且两个体外试验的结果为阴性,则无需进行进一步的动物体内遗
传毒性试验。
如果任一体外遗传毒性试验结果为阳性,宜适用下列逐步程序,另参见附录B。
步骤1:遗传毒性初始试验组结果的影响因素的识别,如可能:
a) 影响因素的识别(如非生理条件、试验样品与培养基间的相互作用、自氧化和细胞毒性)。
b) 代谢作用的识别(如外源性代谢系统的特性、新陈代谢的特性、异常的代谢产物)。
c) 通过化学表征对杂质的识别(即材料组分研究或分析试验)。
步骤2:从机理方面对各识别出的因子进行证据权重(WOE)评定和要考虑的作用方式(MOA)。
a) 是直接DNA还是间接DNA反应作用方式。
b) 非整倍体和多倍体问题。是否涉及异倍性机制。
步骤3:判定点。
确定医疗器械浸提液或关注化学物是否是一种遗传毒性物质,如果:
a) 毒理学风险评定框架内结果的解释和 WOE/MOA 分析认为对预期使用器械患者存在低/可
忽略风险;或
b) 毒理学风险评定框架内结果的解释和 WOE/MOA分析认为对预期使用器械的患者可能有潜
在风险。
如果确定结果是a),无需再进行附加试验或评价。
如果确定结果是b),继续进行步骤4。
步骤4:进行风险管理。
按遗传毒性危险(源)进行风险管理或选择适宜的体外和/或体内后续试验。
步骤5:选择和进行附加的体外和/或体内试验。
应在体外试验所识别的最适宜终点的基础上选择相应的体内试验。
通常使用的体内试验包括:
---OECD474给出的啮齿动物体内微核试验;
---OECD475给出的啮齿动物骨髓中期分析;
---OECD488给出的转基因基因突变试验。
应对最适宜试验系统的选择决定进行论证并形成文件。
注:最近,OECD489指南草案已开发一种遗传毒性试验,用于检验化学物对啮齿类动物作用的碱性单细胞凝胶电
泳(彗星)试验。该试验可能为医疗器械试验提供有用信息。
应尝试证实试验样品已经到达靶器官。对于啮齿动物体内微核试验或啮齿动物骨髓中期分析试
验,可使用下列方法中的一种来证明生物利用度:
---血液或血清中特定浸提化合物的定量分析;
---试验浸提液诱导骨髓细胞毒性;
---静脉途径接触(极性介质)。
如果不能证实与靶器官接触,应在另一个靶器官中进行下一个体内试验以验证无体内遗传毒性。
步骤6:所有积累数据的再解释并确定该试验样品是否具有遗传毒性。
在某些情况下,体外试验阳性结果可能不具有相关性。宜考虑下列情况以确定所有体外试验结果
的相关性。所列各项并不全面但有助于对过程判定:
a) 最初的两个体外试验中只有一个为阳性结果;
b) 在相似机理的终点的进一步体外研究不能确定阳性结果;
c) 作用机理信息表明体外试验阳性结果与体内情况不相关(如高细胞毒性、渗透压等);
d) 具有该试验样品到达靶器官证据的体内试验表明无遗传毒性作用。
所有证据权重(WOE)分析和所有数据组的解释应连同其结......
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