路径: 主页 > GB/T > 第592页 > GB/T 39381.1-2020 | 标准编号 | GB/T 39381.1-2020 (GB/T39381.1-2020) | | 中文名称 | 心血管植入物 血管药械组合产品 第1部分：通用要求 | | 英文名称 | Cardiovascular implants - Vascular device-drug combination products - Part 1: General requirements | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C45 | | 国际标准分类 | 11.040.40 | | 字数估计 | 30,323 | | 发布日期 | 2020-11-19 | | 实施日期 | 2021-12-01 | | 标准依据 | 国家标准公告2020年第26号 | | 发布机构 | 国家市场监督管理总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 39381.1-2020
Cardiovascular implants - Vascular device-drug combination products - Part 1: General requirements
ICS 11.040.40
C45
中华人民共和国国家标准
心血管植入物 血管药械组合产品
第1部分:通用要求
requirements,MOD)
2020-11-19发布
2021-12-01实施
国 家 市 场 监 督 管 理 总 局
国 家 标 准 化 管 理 委 员 会 发 布
目次
前言 Ⅰ
引言 Ⅱ
1 范围 1
2 规范性引用文件 1
3 术语和定义 2
4 预期性能 5
5 设计属性 5
6 材料 6
7 设计评价 6
8 制造 16
9 灭菌 18
10 包装 18
11 制造商提供的信息 18
附录A(资料性附录) 潜在临床和技术事件的定义 21
参考文献 25
心血管植入物 血管药械组合产品
第1部分:通用要求
1 范围
GB/T 39381的本部分规定了血管药械组合产品的预期性能、设计属性、材料、设计评价、制造、灭
菌、包装和制造商提供的信息等要求。
注1:基于本部分所涵盖的组合产品设计的多样性以及某些组合产品最新的发展,合理的标准化体外测试结果和临
床研究结果并不一直适用。随着科学进步和临床数据的积累,有必要对本部分进行适当修订。
本部分适用于涂覆药物且构成血管器械整体组件的输送系统或输送系统的一部分(例如药物涂层
球囊导管和药物涂层导丝)。本部分也适用于非永久植入血管药械组合产品。
本部分不适用于主要作用是提供药物输送通道的器械(例如输液导管),除非其含有药物组分且预
期对器械部分提供辅助作用(例如涂有抑菌药物涂层的中心静脉导管)。
本部分不适用于引入血管药械组合产品之前或之后的程序或器械(例如球囊血管成形术器械),如
果其不影响组合器械的药物相关特性。
本部分包括血管药械组合产品中与器械药物相关的可吸收组分(如涂层)的要求。
注2:可参考ISO/T S17137。
本部分不包括活性和非活性生物材料,例如组织,细胞或蛋白质。
本部分不包括有源外科植入物(即需要外部提供而不是人体或重力提供能量的植入物)。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(GB/T 16886.1-
2011,ISO 10993-1:2009,IDT)
GB/T 16886.2 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求(GB/T 16886.2-2011,
ISO 10993-2:2006,IDT)
GB/T 16886.7 医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量(GB/T 16886.7-2015,
ISO 10993-7:2008,IDT)
GB/T 19633.1 最终灭菌医疗器械包装 第1部分:材料、无菌屏障系统和包装系统的要求
(GB/T 19633.1-2015,ISO 11607-1:2006,IDT)
GB/T 19974 医疗保健产品灭菌 灭菌因子的特性及医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制
的通用要求(GB/T 19974-2018,ISO 14937:2009,IDT)
YY0285.4 血管内导管 一次性使用无菌导管 第4部分:球囊扩张导管(YY0285.4-2017,
ISO 10555-4:2013,MOD)
YY/T 0316-2016 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用(ISO 14971:2007更正版,IDT)
YY0450.1 一次性使用无菌血管内导管辅件 第1部分:导引器械(YY0450.1-2003,
ISO 11070:1998,IDT)
YY/T 0466.1 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分:通用要求
d) 含药部分在生产和储存过程中与血管药械组合产品规范的一致性;
e) 在产品放行和所标示的货架有效期内,含药部分在目标位置安全的释放或保留预期药物含量
的能力;
f) 血管药械组合产品与术中液体的相互作用。
5.2.2 基质
满足基质的预期性能,血管药械组合产品的设计属性应至少额外考虑以下方面:
a) 根据设计规范、手术使用期间和随时间变化基质保持足够完整性的能力(例如,不会出现明显
分层、翘起及裸露);
b) 基质具有足够的防止非预期微粒产生的能力;
c) 基质在生产和储存过程中与血管药械组合产品规范的一致性;
d) 基质尺寸、物理和化学特性及其他参数(例如孔隙、质量、密度、分布、玻璃化转变温度、熔融温
度)与设计要求的一致性;
e) 如基质是可溶解的或可降解的,则考虑基质控制药物释放的能力和任何溶解物质或降解产物
与身体组织的相互作用(即基质和降解产物的生物相容性);
f) 影像学对基质的影响(例如磁共振成像引起的致热)。
5.2.3 药物活性成分
满足API的预期性能,血管药械组合产品的设计属性应至少额外考虑以下方面:
a) 血管药械组合产品生产过程中接收、储存后以及对API的处理中,考虑载药量、杂质和降解物
与API规范的一致性;
b) 通过含量一致性证明的、将预期的药物含量加入血管药械组合产品的复现能力;
c) 根据产品规范,将药物应用到目标位置的能力;
d) 药物含量、药物杂质和药物降解产物在生产和储存过程中与产品规范的一致性;
注1:可能需要评估除药物相关杂质以外的其他杂质,即与基质的生产过程或者产品其他组件的生产过程相关的,
或者来自灭菌过程的,或者是加工助剂如单体、催化剂、与基质相关的残留溶剂、生产过程中的残留溶剂或与
基质相关的降解产物。也可能是其他需要与药物相关杂质分开来单独评估的生物杂质,例如细菌内毒素。
e) 药物和基质和/或药物附着的器械之间相互作用;
f) 药物和药物所作用的组织之间相互作用;
g) 影像学(如磁共振成像)对血管药械组合产品上药物的影响(如致热)。
注2:药物相关规范的其他指南可参见ICHQ6A以及不同地区的药典的通则或者专论(如中华人民共和国药典、美
国药典、日本药典和欧洲药典)。
6 材料
当选择用于设计血管药械组合产品的API、基质和器械材料(如金属、聚合物、药物)时,YY/T 0640-
2016中第6章的要求适用于本部分。
7 设计评价
7.1 总则
YY/T 0640-2016中第7章的要求适用于本部分。
对本部分论及的这些性能均应进行评估,如果不进行评估应说明合理性。
产品的原材料、结构、外形、应用或加工方法方面做任何更改时,应分析该更改对血管药械组合产品
失效模式和性能的潜在影响。必要时应进行适当的测试。
在评价血管药械组合产品的某些特定设计属性时,使用对照产品做对比能够提供更多信息。
应对老化后的血管药械组合产品重复进行适当的器械和药物测试以建立其标签货架有效期。应给
出选择这些测试的理由。
注:如果最终产品有不同的生产地址,可能会要求提供适当的批次放行数据和稳定性数据以确认不同产地产品之
间的一致性和等同性。
对于血管药械组合产品,应进行长期的稳定性测试以定义产品货架有效期内的药物特性。在完成
这些长期稳定性测试前,宜优先考虑加速稳定性测试。关于血管药械组合产品稳定性测试的其他指南
性文件参见ICH Q1A(R2)、ICH Q1B(R2)、ICH Q1D 和ICH Q1E。另外,ICH Q3B(R2)和
GB/T 16886(所有部分)提供了如何鉴别杂质和/或降解产物。ICH指南包含特定的测试时间范围和
环境条件,可能并不适合于所有的产品设计、贮存条件和气候区域。对鉴别降解产物的测试间隔应根据
API和/或基质的潜在降解特点,以及血管药械组合产品的货架有效期来决定。基于稳定性测试结果,
可能有必要对血管药械组合产品的某项特定属性的最终放行规范进行修订,以确保产品性能在整个货
架有效期内均能满足要求。
应根据血管药械组合产品的目标市场选择合适的气候区进行测试。世界卫生组织(WHO)在2009年
发布的953号技术报告中包含了每个成员国可能适用的稳定性测试条件的气候区。应考虑不同气候区
的稳定性测试,在气候区变化时,也应考虑稳定性试验测试或评估。
7.2 临床前评价
7.2.1 取样
对于每项测试,取样计划应能保证每个参数的测量数据具有足够的代表意义。血管药械组合产品
的含药部分设计属性应经过验证能够代表将要销售的器械的特性,包括所有尺寸、构型和组件。
取样计划应能代表产品相关参数的最恶劣情况(如药物含量、药物相关杂质、耐久性),且能够充分
代表所有的器械设计。应提供样品选择的合理性解释。可能有必要评估确定最有可能发生失效的产品
设计。
注:关于稳定性测试采用混合括号法/矩阵法设计的附加指南[如血管药械组合产品的最小规格、中间规格(如最恶
劣情形的设计)和最大规格]参见ICHQ1D。
取样应充分代表器械制造的正常波动。对于药物相关部分,应在整个货架有效期内至少对3个批
次产品的含药部分进行分析。
如果可能,应使用不同批次的API,参见ICHQ1A(R2)。
对表征性研究、放行研究和稳定性研究,各自的取样计划可能不同。
某些性能如果在货架有效期内不发生变化,则可以只在生产时测试。
对于指定置信度和可靠性参数的测试,样本量的大小应有统计学基础;对于所有的测试,测试样品
的数目应说明合理性。
7.2.2 测试样品的条件
因为灭菌可能影响血管药械组合产品的性能,所有样品应经过灭菌,除非有合理理由使用未灭菌样
品。如果产品进入市场前可以多次灭菌,那么测试样品也应多次灭菌,如适用。
一个灭菌循环内控制过程参数的最大和最小允差可能导致血管药械组合产品有不同的性能表现。
另外,应考虑灭菌过程的任何变化(如循环次数、灭菌类型或者一个循环的过程参数)对产品性能的
影响。
样品应在正常使用条件下测试,这种条件有可能影响测试结果。该条件可能包括按产品使用说明
书的推荐对血管药械组合产品进行预处理。如果是一次性使用的产品,可能需要考虑是否在模拟使用
测试中对同一个产品尝试多次操作(如追踪性)。
如果产品标示可以多次使用,则模拟使用测试应在测试方案中包含这一项内容。
对于体外模拟使用的测试,应考虑血管药械组合产品和/或输送系统与临床使用相关的通过、释放
及回撤的问题。
如适用,应在模拟生理环境(如温控水浴)下测试。
7.2.3 临床前体外测试报告和附加信息
应提供临床前体外测试的总结报告。该总结应包括对所有测试的确认,并给出免除第7章中任何
测试的理由。每个测试报告中提供的信息都宜建立在预先定义好的测试方案的基础上。
报告中宜包括对接受标准、测试结果以及结果的任何潜在临床影响的总结,这些内容可以通过表格
的形式进行呈现。应对每项测试的接受标准提供判定依据和临床适用性。宜提供内容表,每页宜按顺
序编号。
每份测试报告宜包括以下信息:
a) 目的:阐述测试的目的(与本部分相符);
b) 材料:列举测试中用到的所有材料(例如,包括样品批号/序列号或其他有追溯性标志的测试样
品、设备等),适当时可用数据和图表;
c) 取样:阐述取样计划,包括测试样品的依据和数量,并给出测试样品的选择理由(例如,尺寸的
选择,条件的使用);
d) 接受标准:说明测试结果的接受标准;
e) 测试方法:描述测试的具体操作方法,包括所有预期规定的测试程序,并给出关键试验参数设
置的理由;
f) 与方案的偏离:描述任何与方案的偏离,以及该偏离对结果的潜在影响;
g) 结果表述:按测试方法指定的单位描述测试结果;
h) 结论:比较测试结果与接受标准,得出结论,包括这些结果的潜在临床影响。
注:一些测试可能还要求提供原始数据和详细的数据分析。
7.2.4 临床前体外评价
7.2.4.1 血管药械组合产品中器械部分相关属性的测试
如适用,应对血管药械组合产品的器械部分相关属性进行测试,以评价第5章中描述的设计属性。
对每项设计属性的测试应评价该组件的设计是否满足预期性能,并考虑潜在失效模式。
如果器械部分是一个短期接触产品,例如球囊,测试应包含该特定器械的相关标准中的项目。
如果器械部分是植入物,如支架、弹簧圈、瓣膜、人造血管,测试应包含这些特定血管植入物相关标
准中的项目。
7.2.4.2 血管药械组合产品含药部分相关属性的测试
如适用,应对血管药械组合产品含药部分的相关属性进行测试,以评价第5章中描述的设计属性。
对每项设计属性的测试应评价该组件的设计是否满足预期性能,并考虑潜在失效模式。
7.2.4.3 含药部分的相关要求
7.2.4.3.1 通过性能
本条涵盖了血管药械组合产品安全输送含药部分到达目标位置的能力。
为了评估风险应考虑但不限于以下危害:
a) 导引鞘(如手术中有必要)和含药部分与植入路径不匹配(即尺寸不匹配);
b) 含药部分向目标位置/组织推进过程中,出现非预期机械(结构)完整性缺失(即API/基质颗粒
脱落);
c) 非预期的含药部分化学稳定性的缺失(即API或者基质稳定性缺失及降解产物释放的影响);
d) API到达目标位置/组织前损失材料导致非目标位置/组织处的非预期效应;
e) API的非预期抗凝作用引起的术中出血;
f) 含药部分与术中液体的化学不相容性。
这些危害可能会导致临床事件。
注:潜在可评估的临床事件在附录A中列出。
7.2.4.3.2 组件尺寸兼容性
评价含药部分的尺寸与推荐辅件尺寸的兼容性。所有组件在尺寸上都应是兼容的。
7.2.4.3.3 输送和释放API的能力
本条涵盖了血管药械组合产品安全释放的能力和在预期时间内向目标位置输送预期药量API的
能力。
药物输送过程可能不会受到手术过程的限制。药物释放时间可以短(例如从药物涂层球囊上的突
释)或者可以长一些(例如从植入的药物洗脱支架上持续稳定的释放药物),再者可以是局部组织的持续
给药(如移植物共价结合药物的事例,例如共价结合的肝素)。
为了评估风险应考虑但不限于以下危害:
a) 材料降解(API/基质产生颗粒)而引起含药部分非预期的机械(结构)完整性的缺失(见7.2.4.3.10);
b) 非预期的含药部分化学稳定性缺失(例如API或者基质稳定性缺失及降解产物释放的影响);
c) API的非预期的抗凝作用引起的术中出血;
d) API释放过量;
e) API释放不足;
f) 局部API释放过程中的非预期变化;
g) 含药部分与术中液体化学不相容性;
h) 缺乏适宜的生物相容性。
这些危害可能会导致临床事件。
注:潜在可评估的临床事件在附录A中列出。
7.2.4.3.4 药物含量
测定含药部分载药量(药物测定和药物含量一致性测试)。
注:更多有关药物含量一致性(或者批内含量一致性)可参见中华人民共和国药典0941、欧洲药典2.9.5、欧洲药典
2.9.6和美国药典905。
7.2.4.3.5 药物分布
评价含药部分表面的药物分布。
注:该测试通常用作产品表征。
7.2.4.3.6 药物释放特性
如适用,在整个预设的时间区间内,测定药物洗脱量。
体外药物释放曲线测试中应考虑如下因素:
a) 任何给定时间点药物释放速率和血管药械组合产品的剩余药物量。
注1:冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则建议,药物洗脱曲线完成时,至少释放80%标称药物量或洗脱曲
线达到平台期。
b) 药物的相对溶解度(例如:药物亲酯性越高药物洗脱时间越长)。
c) 体外洗脱方法学的优化和改进的参数(例如设备/装置、体外释放试验的介质、搅拌/速度、温
度、酸碱度、分析方法)。
注2:更多有关溶解和释放测试的规范可以参见中华人民共和国药典0931,美国药典711和724,日本药典6.09和
6.10,欧洲药典2.9.1、2.9.2、2.9.3和2.9.4。
d) 方法确认应表明所选择的方法可以检测到影响药物释放的生产变更。
在研发阶段确定关键配方和工艺波动,建立对生产过程的相关控制,同时为终产品测试开发出能识
别稳定性的测试方法。对药物释放机理的理解可以有助于建立合理的体外释放测试方法。
注3:对于终产品放行宜建立药物体外释放/洗脱(从器械部分转移)/可接受标准,包括以下几点:
---体外药物释放规范宜规定测试时间范围,至少能覆盖产品释放出80%的预期药物量的时间段(如果体外
释放测试预期为非全部释放时,则体外药物释放规范宜规定测试时间范围能覆盖药物洗脱量达到稳定的
时间点,该阶段预示着洗脱平台之后没有更多的药物释放量);
---宜使用来自临床研究批次和用于稳定性研究批次的数据,以及准备上市的产品批次的数据;
---至少选择三个取样时间点,覆盖体外药物洗脱试验完整表征过程的初始期、中期、末期(可接受标准宜建
立在药物洗脱试验在这些时间点各自的体外洗脱数据上);
---确立可接受标准时要采用能确保批与批产品之间性能保持一致的方式来制定;
---被确定的可接受标准不允许放行任何洗脱速率或者洗脱曲线超标的批次用作临床研究。
建立体内-体外释放之间的相关性数据可用于验证临床研究和体外释放研究的相关性,这也有助于
建立体外释放测试规范,同时也可以用作产品批准后的工艺变更和生产地址变更的合理性证明(参见
7.2.5.2)。
相对于实时的表征测试,用于建立稳定性和生产过程中批次放行测试的体外药物释放表征试验可
以采用一些参数来帮助加速测试过程。
7.2.4.3.7 药物鉴别和纯度
确认API特定的成分,通过表征药物相关杂质及降解产物的类型和含量确定API的纯度。如适
用,在成分鉴别和纯度测试(API和血管药械组合产品)时应采用药典参考标准品。使用非药典参考标
准品时应对该标准品进行确认并说明合理性。
注:更多关于药物相关方面的规范可以参考药典,例如中国、美国和欧洲药典,也可参考ICHQ3B(R2)和ICHQ6A。
7.2.4.3.8 溶剂残留
应对含药部分溶剂残留进行评价。
注:更多关于溶剂残留相关方面的规范可参考药典,例如中国、美国和欧洲药典。
7.2.4.3.9 回撤性能
本条涵盖了血管药械组合产品保证产品的非预期留在体内部分安全回撤的能力。
为了评估风险应考虑但不限于以下危害:
a) 残留物的脱落(即API/基质产生颗粒)而引起的非预期机械(结构)完整性缺失;
b) 残留物的脱落导致API对目标位置和目标组织之外部位的非预期作用;
c) API的非预期抗凝作用引起的术中出血;
d) 与术中液体的化学不相容性。
这些危害可能会导致临床事件。
注:潜在可评估的临床事件参见附录A。
7.2.4.3.10 功能性
应在血管药械组合产品被放置于目标位置后,对含药部分在目标位置是否安全并满足预期使用规
范的能力进行评估。
为了评估风险应考虑但不限于以下危害:
a) 材料降解(即API/基质产生颗粒)导致的非预期机械(结构)完整性缺失;
b) 含药部分非预期的化学稳定性缺失(例如API或者基质稳定性缺失及降解产物释放的影响);
c) API释放过量;
d) API释放不足;
e) 局部API释放过程中的非预期变化;
f) 血管药械组合产品放置位置错误或从目标位置移位;
g) API的非预期抗凝作用引起的术中出血。
这些危害可能会导致临床事件。
注:潜在可评估的临床事件在附录A中列出。
7.2.4.3.11 耐久性
产品性能变化会影响病人的安全,如适用,应评......
|