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| 标准编号 | YY/T 0308-2015 (YY/T0308-2015) | | 中文名称 | 医用透明质酸钠凝胶 | | 英文名称 | Medical sodium hyalurouate gel | | 行业 | 医药行业标准 (推荐) | | 中标分类 | C48 | | 国际标准分类 | 11.120.20 | | 字数估计 | 16,183 | | 发布日期 | 2015-03-02 | | 实施日期 | 2016-01-01 | | 旧标准 (被替代) | YY 0308-2004 | | 引用标准 | GB/T 16886.1; 中华人民共和国药典(二部)2010年版 | | 起草单位 | 上海其胜生物制剂有限公司 | | 归口单位 | 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 | | 标准依据 | 国家食品药品监督管理总局公告2015年第8号 | | 提出机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 发布机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 范围 | 本标准规定了医用透明质酸钠凝胶的分类、要求、检验规则、标志和包装。本标准适用于医用透明质酸钠凝胶。医用透明质酸钠凝胶适用范围包括眼科手术的黏弹剂、关节腔内注射的润滑剂和外科手术的阻隔剂。 | YY/T 0308-2015
Medical sodium hyalurouate gel
ICS 11.120.20
C48
中华人民共和国医药行业标准
代替YY0308-2004
医用透明质酸钠凝胶
2015-03-02发布
2016-01-01实施
国家食品药品监督管理总局 发 布
前言
本标准按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本标准代替YY0308-2004《医用透明质酸钠凝胶》,与YY0308-2004相比主要技术变化如下:
---增加了剪切黏度、弹性、黏弹性、重均分子量的术语和定义及要求(见3.2~3.5、5.8、5.9、5.10.2);
---删除了动力黏度的术语和定义及要求(2004年版3.2、5.8);
---修改了有效使用量的要求(见5.2,2004年版5.2);
---修改了透光率的要求(见5.5,2004年版5.5);
---修改了蛋白质含量要求(见5.11,2004年版5.10);
---增加了折光率的要求(见5.13);
---修改了乙醇残留量的指标(见5.15,2004年版5.13);
---修改了细菌内毒素含量指标(见5.17,2004年版5.15);
---删除了生物学试验方法的描述(2004年版5.17.2~5.17.7);
---修改了透明质酸钠含量测定方法(见附录A,2004年版附录A)。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本标准由国家食品药品监督管理总局提出。
本标准由国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心归口。
本标准起草单位:上海其胜生物制剂有限公司、山东省医疗器械产品质量检验中心、山东福瑞达生
物医药有限公司。
本标准主要起草人:王文斌、蒋丽霞 、沈永、刘莉莉、刘叶、郭学平、穆淑娥。
本标准于1998年10月首次发布,2004年11月第一次修订,本次为第二次修订。
引 言
透明质酸钠是一种天然直链多糖,是由(1→4)-β-D-葡萄糖醛酸和(1→3)-2-乙酰氨基-β-D-葡萄糖结
合而成的双糖结构单元所组成。根据透明质酸钠的特性,对其进行深加工后制成的医用透明质酸钠凝
胶是一种无毒、可溶于水、生物相容性良好的新型生物材料,用于眼科手术、关节腔润滑,还可用于外科
手术预防术后组织粘连。
医用透明质酸钠凝胶在用于关节腔注射时需要有与人体正常关节滑液中的透明质酸钠更接近的分
子量;在眼科手术中,高剪切黏度值对手术操作尤为重要;而用于防止术后组织粘连,主要是依靠高度黏
弹性所产生的生物阻隔作用。由于剪切黏度值与测定温度和剪切速率密切相关,因此本标准选择在低
剪切速率下(即手术器械在眼前房的黏弹剂中操作的状态下)的剪切黏度值。同时,考虑到眼科黏弹剂
和关节腔内注射用产品,其弹性也是与临床应用密切相关的。
透明质酸钠作为一种植入体内的医用生物材料必须严格控制各类杂质的含量,以确保产品使用的
安全性和有效性。考虑到透明质酸钠在提纯和干燥生产工艺中需要使用有机溶剂,而透明质酸钠是一
种较难干燥的高分子材料,有机溶剂很难完全挥发掉,微量有机溶剂存在于透明质酸钠中将使产品在使
用过程中对患者产生不同程度的刺激作用。因此,为了尽可能降低产品对患者的不良作用,同时也考虑
到当前的生产工艺水平,对乙醇残留量进行合理限定是很必要的。考虑到有些厂家可能是应用除乙醇
外的有机溶剂,也必须建立相应的技术要求和试验方法。
有的透明质酸钠是从动物组织或器官中提取的,因此可能有携带病毒和传染因子的风险,制造商应
采取有效的措施和有效的控制去除或灭活动物组织或器官中的病毒和传染因子。
注:关于动物组织中病毒和传染因子的控制措施参见YY/T 0771系列标准。
有的透明质酸钠是采用微生物发酵法制备的,在发酵过程中菌株自身可能会产生代谢产物,制造商
应采取有效措施控制有害的链球菌分泌物。
医用透明质酸钠凝胶是采用无菌操作技术或其他灭菌技术生产的无菌产品,因此制造商宜采取相
应的措施使生产和包装过程中产生的微生物和微粒污染降至最小,并按照 YY/T 0287、YY0033和
YY/T 0567的规定组织生产。
为了便于使用,医用透明质酸钠凝胶的包装往往都具备临床使用的功能要求,以便临床上控制凝胶
的使用量和最大限度地降低使用中所引入的二次污染。包装的功能要求应属于产品性能的重要组成,
但由于包装的多样性,为了不限制技术创新,本标准没有涉及包装方面的要求。
医用透明质酸钠凝胶
1 范围
本标准规定了医用透明质酸钠凝胶的分类、要求、检验规则、标志和包装。
本标准适用于医用透明质酸钠凝胶。医用透明质酸钠凝胶适用范围包括眼科手术的黏弹剂、关节
腔内注射的润滑剂和外科手术的阻隔剂。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验
中华人民共和国药典(二部) 2010年版
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
用于人体的、用透明质酸钠配制而成的凝胶状溶液。
3.2
剪切黏度 shearviscosity
受剪切力时流体反抗变形速率的能力。
注1:定量上,剪切黏度是在恒定剪切速率条件下,剪切应力除以剪切速率的商。
注2:剪切黏度用帕·秒(Pa·s)表示,通常也用毫帕·秒(mPa·s)。
注3:剪切速率就是流体中的速度梯度,用每秒表示(s-1)。
注4:剪切黏度除以流体的密度为运动黏度,是对受惯性影响(如地心引力)的流体黏度的一项测量。
3.3
弹性 elasticity
材料受外力变形后,去掉外力能恢复其原来形状的性质。
注:弹性可定量表示为应力(单位面积受力)除以应变(物体尺寸的相对变化)。
3.4
黏弹性 viscoelastic
同时具有黏性和弹性的流体特性。
注:黏性模量G″通常被称为损耗模量,弹性模量G'通常被称为存贮模量,两个模量都用帕斯卡(Pa)表示。两个模
量一起可以表示黏弹剂的弹性。
3.5
以质量为统计权重的平均分子量(Mw)。
注:以物质的量为统计权重的平均分子量称为数均分子量(Mn)。
4 分类
4.1 医用透明质酸钠凝胶按临床适用性分为:眼科用、外科用和关节腔内注射用。
4.2 医用透明质酸钠凝胶按产品包装规格一般分为0.5mL、0.8mL、1mL、2mL、2.5mL、3mL和
5mL等。
5 要求
5.1 外观
按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录ⅨH,采用第一法(灯检法),将医用透明质酸钠
凝胶置于光照度为1000lx~1500lx下检查,应为无色、透明黏稠状液体,无任何肉眼可见的异物。
5.2 有效使用量
将每支单包装中内容物按正常使用方式尽量取出,精密称定后除以医用透明质酸钠凝胶密度
(ρ=1.01g/mL)所获得的值应不少于标示装量的93%,平均值应不少于标示装量。
5.3 鉴别
医用透明质酸钠凝胶应呈下列反应:
a) 按照附录A方法进行,生成紫红色溶液;
b) 取0.1g医用透明质酸钠凝胶用蒸馏水作10倍稀释,加氯代十六烷基吡啶(1→20)2滴~3滴,生
成白色絮状沉淀;
c) 取0.1g医用透明质酸钠凝胶用蒸馏水作10倍稀释,用铂金丝灼烧,火焰为黄色。
5.4 含量
按照附录A规定的方法测定,透明质酸钠含量应为标示质量浓度值的90.0%~120.0%。
5.5 透光率
医用透明质酸钠凝胶用质量浓度为9g/L的氯化钠溶液作10倍稀释,以配制液为空白对照,按照
《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录ⅣA的方法测定,记录300nm~1100nm范围内的光谱
透过率,绘制光透过率对波长的坐标图。在波长为300nm~800nm范围内的透过率应不小于98.0%。
5.6 pH
医用透明质酸钠凝胶用蒸馏水作等质量比稀释,按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版ⅥH
规定的方法测定,pH应在6.8~7.6范围内。
5.7 渗透压
直接取样,按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录ⅨG的方法测定,医用透明质酸钠凝
胶渗透压摩尔浓度应为270mOsmol/kg~350mOsmol/kg。
5.8 剪切黏度
对于眼科和关节腔用透明质酸钠凝胶,在(25±0.2)℃,采用流变仪在剪切速率从0.001s-1~1000s-1下
进行蠕动扫描,剪切黏度应不小于给定剪切速率下的标示值,单位为:毫帕·秒(mPa·s)。
5.9 弹性
对于眼科和关节腔用透明质酸钠凝胶,在(25±0.2)℃,采用流变仪在剪切速率从0.01Hz~100Hz下
进行频率扫描,绘制黏性模量G″和弹性模量G'的对数与频率的对数坐标图,图中G'=G″所对应的剪切
频率应小于标示值。
5.10 平均分子量
5.10.1 特性黏数
按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录ⅥG第三法测定,医用透明质酸钠凝胶特性黏数
应不小于标示值。
注1:一般用0.2mol/L氯化钠溶液进行适当稀释,医用透明质酸钠凝胶的稀释度以流出时间为准,宜控制在120s~180s
范围内。
注2:0.2mol/L氯化钠溶液的T0 应控制在120s±10s。
注3:特性黏数用以表征透明质酸钠的分子量,两者的关系式为:
η=0.036M0.78
式中:
η ---特性黏数,单位为立方厘米每克(cm3/g);
M ---相对分子质量。
5.10.2 重均分子量及分子量分布系数
按照附录B规定的方法测定,医用透明质酸钠重均分子量应不小于标示值。分布系数Mw/Mn应为
1.0~3.0。
5.11 蛋白质含量
按照附录C规定的方法测定,透明质酸钠中蛋白质含量应不大于0.1%(质量分数)。
5.12 紫外吸收
医用透明质酸钠凝胶用质量浓度为9g/L氯化钠溶液作10倍稀释,按照《中华人民共和国药典(二
部)》2010年版附录ⅣA的方法测定,测紫外吸收时透明质酸钠溶液浓度约为原浓度的1/10,结果需换
算成原标定浓度时的吸收值,在波长280nm和260nm处的吸光度应不大于1.0。
5.13 折光率
在(25±2)℃,按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录ⅥF中规定的方法测定。眼科用
医用透明质酸钠凝胶的折光率应为1.32~1.35。
5.14 重金属含量
按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录Ⅷ H第三法测定,取医用透明质酸钠凝胶1.0g
于样品管中,标准铅溶液1.0mL于标准对照管中,重金属含量应不大于10μg/g。
5.15 乙醇残留量
按照附录D规定的方法测定,医用透明质酸钠凝胶的乙醇残留量应不大于200μg/g。
注:乙醇是较常用的透明质酸钠提纯溶剂之一。若使用其他溶剂,宜对所选用溶剂的适宜性进行确认,并规定残留
量指标和方法。
5.16 无菌
按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附录ⅪH中规定的方法检验,医用透明质酸钠凝胶应
无菌。
5.17 细菌内毒素
医用透明质酸钠凝胶用细菌内毒素检查用水稀释,按照《中华人民共和国药典(二部)》2010年版附
录ⅪE中规定的方法检验。每毫升医用透明质酸钠凝胶中细菌内毒素含量应小于0.5EU。
5.18 溶血性链球菌溶血素
取生物发酵法制备的医用透明质酸钠凝胶1mL直接接种于血液琼脂平板培养基上,在(37±1)℃
恒温箱内培养24h,应无溶血环。
5.19 生物学评价
医用透明质酸钠凝胶应按照GB/T 16886.1的要求进行生物学评价,应不释放出任何对人体有不
良作用的物质。
6 检验规则
6.1 组批
医用透明质酸钠凝胶以同一次投料、同一工艺生产的产品为同一批号。
6.2 型式检验
6.2.1 型式检验为全性能检验,其中生物学评价检验按GB/T 16886.1的要求进行。
6.2.2 型式检验时,5.1~5.2各随机抽样5支,其他性能检测按标准规定。若所有检验项目全部合格,
则判定为合格,否则判定为不合格。
7 标志
7.1 大包装上应至少有下列标志:
a) 产品名称;
b) 制造商名称和地址;
c) 分类、规格;
d) 生产批号或日期;
e) 失效日期;
f) 贮存条件。
7.2 小包装或随附文件应至少有下列信息:
a) 产品名称;
b) 制造商名称和地址;
c) 分类、规格;
d) 生产批号或日期;
e) 失效日期;
f) 透明质酸钠标示质量浓度(单位为mg/mL);
g) “无菌”、“灭菌方式”、“一次性使用”、“包装破损禁止使用”字样或图示;
h) 贮存条件;
i) 剪切黏度、弹性、平均分子量。
注:可用YY/T 0466.1中所给出的图形符号满足上述要求。
8 包装
医用透明质酸钠凝胶小包装宜采用一次用量包装,优先采用便用式包装设计。
注:适宜的包装型式例如,装入玻璃外套注射器,注射器锥头套上保护帽,再封装于单包装容器(袋或塑料泡罩)内。
注射器中的活塞宜采用丁基橡胶制造。
附 录 A
(规范性附录)
透明质酸钠含量测定
A.1 原理
透明质酸钠水解后,葡萄糖醛酸与咔唑试剂作用产生红紫色,生成的颜色深浅与葡萄糖醛酸含量成
正比。
A.2 设备
分析天平、紫外分光光度计或相当设备、旋涡式混合器或相当设备。
A.3 溶液制备
A.3.1 体积分数为0.125%的咔唑乙醇液
称取0.125g咔唑,加无水乙醇100mL溶解。置暗处保存,有效期为15d。
A.3.2 葡萄糖醛酸(GA)标准溶液
精密称取经105℃以五氧化二磷为干燥剂,真空干燥至恒重的葡萄糖醛酸对照品约0.1g,置100mL
量瓶中,加水溶解稀释至刻度,摇匀,作为贮备液。精密量取贮备液5.0mL,置100mL量瓶中,加水制成每
1mL中含50μg的溶液,摇匀。4℃下贮存。
A.3.3 0.025mol/L的四硼酸钠硫酸溶液
称取四硼酸钠(Na2B4O7·10H2O)9.54g,加入1L浓硫酸中,加盖。不定时的振摇,直至四硼酸
钠完全溶解。室温下贮存,有效期为12个月。
注:试验所用试剂均为分析纯,硫酸宜为优级纯。
A.4 样品准备
取医用透明质酸钠凝胶适量(精确到0.1mg),加蒸馏水稀释至每毫升含透明质酸钠约50μg。充
分振荡混匀,使其完全溶解,从中吸出1mL置试管中。
A.5 步骤
A.5.1 按表A.1制备葡萄糖醛酸标准液系列。
A.5.2 将标准液系列各试管和样品试管一起置于冰水浴中,缓慢地向每管中加入0.025mol/L四硼酸
钠硫酸5mL(使用之前在4℃冰箱内贮存至少2h),边加边摇匀。加毕后混匀并置沸水浴中煮沸
15min后取出,冰水浴中冷却。各试管内均加入咔唑乙醇溶液0.2mL,充分摇匀后,沸水浴中加热
15min,冷却至室温。用0号管作对照,用分光光度计测定530nm处各标准管和样品管的吸光度。
表A.1 葡萄糖醛酸(GA)标准液系列浓度
试管号 0 1 2 3 4 5
GA标准溶液/mL
蒸馏水/mL
GA含量/(μg/mL)
1.0
0.2
0.8
0.4
0.6
0.6
0.4
0.8
1.0
A.5.3 用标准管绘制吸光度-浓度曲线,根据样品管的吸光度从标准曲线上查得样品管葡萄糖醛酸
含量。
A.6 结果计算
按式(A.1)计算透明质酸钠质量浓度值c,以毫克每毫升表示。
c=2.07ρ1
m2×d1
m1×d2
(A.1)
式中:
m1 ---医用透明质酸钠凝胶质量,单位为微克(μg);
m2 ---医用透明质酸钠凝胶和蒸馏水质量,单位为毫克(mg);
d1 ---医用透明质酸钠凝胶密度,1.01g/mL;
d2 ---医用透明质酸钠凝胶和蒸馏水混匀液密度,1.00g/mL;
ρ1 ---样品管中葡萄糖醛酸含量,单位为微克每毫升(μg/mL);
2.07---在理论情况下,透明质酸钠重复双糖单元相对分子质量401.3除以葡萄糖醛酸相对分子
质量194.1。
附 录 B
(规范性附录)
重均分子量及分子量分布系数测定
B.1 原理
光散射法是测定高聚物绝对分子量的方法。高分子溶液可视为不均匀介质,当光通过它时,入射光
就会发生散射。其散射光强度远高于纯溶剂,并且与高聚物的分子链形态、溶液浓度、散射光角度和折
光指数增量(dn/dc)密切相关。因此由光散射法测得不同浓度(c)的高聚物溶液在不同散射角(θ)下的
散射光强(I0)数据后,即可求得其重均分子量(Mw)等。若要得到分子量分布系数,可采用激光散射-凝
胶渗透色谱联用法(LLS-GPC)1)。
B.2 设备
分析天平、激光散射仪、示差检测器、HPLC泵、柱温箱、保护柱、色谱柱用SD805/806、TSK5000pw-
TSK60002)或其他适宜的色谱柱、进样环。
B.3 溶液制备
B.3.1 流动相(推荐):0.1mol/L硝酸钠-0.02%叠氮化钠溶液:精密配制0.1mol/L硝酸钠-0.02%叠氮化
钠溶液,并用0.22μm的滤膜过滤。
B.3.2 样品溶液制备:准确称取样品,用上述流动相溶解并稀释至适宜浓度,用0.22μm滤膜过滤。
B.4 步骤
B.4.1 折光指数增量(dn/dc):采用流动相稀释透明质酸钠凝胶至不同浓度梯度,在室温下,用激光检
测同一波长测定。
B.4.2 将色谱柱与激光散射仪和示差检测器连接,流动相冲洗至基线平稳后,取适量样品溶液进样,在
规定流速、色谱柱温度条件下检测样品的分子量及分子量分布。
B.5 结果计算
检测完毕后,通过仪器配套的色谱分析软件确定样品的峰面积,输入dn/dc值,根据软件要求设置
其他相关参数,计算分子量及分子量分布系数并输出报告。
注:同一物质在同一溶剂下的折光指数增量为一恒值。
1) 也可采用其他经过确认的方法,如凝胶色谱法,但需要在报告中予以说明。
2) 提供色谱柱型号,仅为使用者提供方便,不意味着对它们的认可。
附 录 C
(规范性附录)
蛋白质含量测定
C.1 原理
福林酚试液能够与溶液中的蛋白质发生有色反应,且其颜色深浅与蛋白质的浓度成正比。
C.2 设备
分析天平、紫外分光光度计或相当设备、旋涡式混合器或相当设备。
C.3 溶液制备
试验溶液配制如下:
a) 试剂A:称取1.0g水合硫酸铜(CuSO4·5H2O),加水溶解并稀释至100mL。
b) 试剂B:称取2.0g水合酒石酸钾钠(KNaC4H4O6·4H2O),加水溶解并稀释至100mL。
c) 试剂C:称取25.0g无水碳酸钠及5.0g氢氧化钠,加水溶解后稀释至250mL。
d) 试剂D:临用前,将等量的试剂A及试剂B混合。
e) 试剂E:临用前,将1份试剂D及10份试剂C混合。
f) 试剂F:临用前,取福林酚试液(Folin-酚试液)进行10倍稀释。
注:试验所用试剂均为分析纯。
C.4 标准溶液的制备
C.4.1 精密称取经五氧化二磷真空干燥的牛血清白蛋白对照品约50mg,加水溶解并稀释至250mL
(约200μg/mL)。
C.4.2 精密移取上述标准溶液1.0mL、2.0mL、4.0mL、5.0mL、10.0mL稀释至100mL(浓度约为
2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、10μg/mL、20μg/mL)。
C.5 步骤
C.5.1 精密移取上述各标准溶液1.0mL,空白管精密移取蒸馏水1.0mL,样品管精密称取样品1.0g。按
式(C.1)计算样品管中透明质酸钠质量,以微克表示。
ρ1=
m×c
d ×10
3 (C.1)
式中:
m ---医用透明质酸钠凝胶质量,单位为克(g);
c ---透明质酸钠标示质量浓度值,单位为毫克每毫升(mg/mL);
d ---医用透明质酸钠凝胶密度为1.01g/mL。
C.5.2 于上述各管中加入试剂E1.0mL,经旋涡振荡器混合,室温放置10min。加入3.0mL试剂F,经
旋涡混合器混匀后,在50℃水浴放置10min,于750nm处测定吸光度。
C.6 结果计算
用直线回归法计算结果,计算公式按(C.2)计算透明质酸钠蛋白质含量ρ3(质量分数):
ρ3=
ρ2
ρ1
×100% (C.2)
式中:
ρ1---样品管中透明质酸钠质量,单位为微克(μg);
ρ2---样品管中蛋白质质量,单位为微克(μg)。
附 录 D
(规范性附录)
乙醇残留量测定(气相色谱法)
D.1 原理
采用顶空气相色谱法使要测定的乙醇与其他组分分开,用氢火焰离子化检测器检测,并将得到的乙
醇色谱峰与外标物得到的色谱峰相比较。
D.2 设备
D.2.1 配有氢火焰离子化检测器与毛细管柱系统的气相色谱仪,要求仪器对所测定的乙醇,在最低检
测浓度下产生的信号大于仪器噪音的2倍。
D.2.2 色谱数据处理机。
D.2.3 毛细管色谱柱:选用适宜的毛细管色谱柱。
D.2.4 微量进样器。
D.2.5 电热恒温干燥箱或顶空自动进样器。
D.3 乙醇标准溶液制备
取色谱纯无水乙醇适量置于容量瓶中,精密称定,用纯化水稀释至刻度,摇匀,制成每1mL含1mg
的标准贮备溶液。在4℃下储存,有效期为1个月。临用前,取上述标准贮备溶液稀释成20μg/mL~
200μg/mL的系列标准溶液。
D.4 操作条件
D.4.1 柱温:60℃,保持2min。
D.4.2 气化室温度:200℃;检测室温度:250℃。
D.5 步骤
取医用透明质酸钠凝胶1g,精密称定,置10mL顶空瓶中,准确加入纯化水1.0mL,混合均匀。另
精密量取乙醇标准溶液各1.0mL,置10mL顶空瓶中,准确加入纯......
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