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| 标准编号 | YY/T 1512-2017 (YY/T1512-2017) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价风险管理过程中生物学评价的实施指南 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices--Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process | | 行业 | 医药行业标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.040.01 | | 字数估计 | 14,198 | | 发布日期 | 2017-07-17 | | 实施日期 | 2018-07-01 | | 起草单位 | 山东省医疗器械产品质量检验中心 | | 归口单位 | 全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC 248) | | 提出机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 发布机构 | 国家食品药品监督管理总局 | YY/T 1512-2017: 医疗器械生物学评价风险管理过程中生物学评价的实施指南
YY/T 1512-2017 英文名称: Biological evaluation of medical devices-Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process
ICS 11.040.01
C30
中华人民共和国医药行业标准
医疗器械生物学评价 风险管理
过程中生物学评价的实施指南
国家食品药品监督管理总局 发 布
1 范围
本标准适用于依据GB/T 16886.1-2011的要求实施医疗器械的生物学评价。本标准没有增加或
改变GB/T 16886.1-2011的要求。本标准不包括用于法规检验或认证评定活动的要求。
本标准适用于包括有源、无源、植入和非植入医疗器械在内的各种类型医疗器械的所有生物学
评价。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
4.1 总则
GB/T 16886.1-2011的B.2.2.2描述了某一制造商能够识别与医疗器械相关的生物学危害,估计
和评价其风险,控制这些风险以及监视控制有效性的持续过程。通过权衡医疗器械的风险和受益来合
理保护患者是该生物学评价计划的一个基本要素。患者从医疗器械的使用中获益的同时也承受潜在的
风险。这些风险将根据特定医疗器械的特性和预期用途而有所不同。特定器械可接受的风险水平由该
器械的预期收益所决定。
医疗器械的生物学(毒理学)风险的考虑只是其宜考虑诸多方面的风险评定的一方面。有些情况
下,特别有必要考虑材料生物安全性以外的其他特性方面的收益。例如,获得最好生物安全的材料可能
不具有可接受的机械强度。这种情况下,就有必要考虑更换强度更高的生物安全性可接受的材料。实
施生物学评价的前提是,要认识到这只是医疗器械的设计和开发中所需的全部风险管理过程的一部分。
材料选择和风险分析是医疗器械设计过程的有机组成部分。材料的选择在生物安全性评价中起着
决定性作用。并且以系统的方式入手时,就可以收集到相关数据。根据 YY/T 0287-2017和
Y/T 0316-2016,宜在设计过程之初确定可接受生物学(毒理学)风险的准则。由于初始材料、配方和
过程的变异可能会影响最终产品的生物相容性,宜将这些考虑引入到风险评定之中。宜设计和进行生
物安全性评价,以证实满足特定的安全性准则。作为风险管理计划的一个组成部分,这一评价围绕所有
危害的识别和相关风险的估计。充分的风险评定需要对毒理学危害和接触程度进行表征。
危害识别中一个主要的内容是材料表征。
宜对识别出的危害进行风险评价。在此阶段,可确定出材料是否具有不适当的毒理学风险。
如果从已有数据能够推断出风险是可接受的,则不必要再进行毒理学试验。如已有数据不充分,则
宜获得更多的信息。试验的目的是为了获取有助于得出结论的更多数据。因此,试验的原则宜建立在
从已有数据得出相关风险的分析基础之上。
宜对任何试验的结果进行评定。试验报告宜包括证据描述、结果评定以及它们可接受性的定性
评定。
评定人员宜确定可获得信息是否足以满足生物安全性评价的目的以及这种安全结论文件是如何完
成的,包括任何决定的说明和试验结果的影响以及评定的其他信息。
该评价宜以准确、清晰和易懂的方式表明所有相关证据的出处和意义、以及所有结论的科学依据。
重要的是,对每一导致结论的因素都要给予充分的讨论,并为每一项判断、识别和每一决定的所有不确
定性附以简明和准确的说明。
5.1.2 风险分析
风险分析是识别特定危害并对其评定的过程。在生物学评价中,这等于考虑材料组分的潜在毒性
和接触途径。风险分析宜有条不紊地对每种材料/组分的每种接触途径和毒性作用的风险进行估计。
因此,风险分析首先要对器械上与患者间接和直接接触的材料和组成进行识别和表征。考虑到任
何生产添加剂、加工助剂或其他潜在污染物如消毒剂的存在,风险分析宜在器械制造状态的最终产品上
进行。还宜考虑加工过程对材料成分和化学物的影响(包括对基体和表面的影响)。特别是宜对器械中
一直使用的或在其生产、加工、贮存或降解中会形成有毒残留物的可能性加以考虑。也宜考虑包装材料
引入的污染物以及它们间的相互作用。
可通过文献评审、供货商资料、内部资料或与市场上其生产过程和配方已知并和待评价器械相同的
上市产品进行比较来获取材料信息。
5.1.3 风险估计
除了对已识别材料组分的毒理学考虑之外,风险估计还包括对预期接触的考虑,如获得可沥滤物或
可溶出成分(见GB/T 16886.17)。
风险通常是根据危害导致伤害的概率和伤害的严重程度来估计。在毒理学领域中,可通过毒性成
分的实际摄入量和已知的相关组织内剂量响应来估计可能性;可根据毒性反应的特性来评定严重程度。
如果从出版的文献、内部数据和形成文件的被评价材料的追溯记录中不能获得足够的信息,风险估
计可能需要进行化学表征或生物学试验来对已有知识不能确定的危害进行估计或量化。
风险分析所需数据广度和分析的深度依其预期用途而有所不同,并且取决于与患者的接触性质和
时间。与患者间接接触的材料,只接触完好皮肤的医疗器械,不与人体组织、输注液、黏膜或损伤皮肤组
织直接接触的器械组件,一般无需严格的资料要求。
5.1.4 风险评价
风险评价建立在风险分析之上,在风险分析中定义了风险之后的下一步便是评价风险的显著性,并
识别哪些风险较为严重,需要降低(风险控制)。风险估计之后,需要降低那些超过某一规定水平的风
险。宜认识到,包括了对医疗器械所有组件的评价才是对整个医疗器械的完整评价。
对于一个特定材料,生物相容性只能在明确的相关事件序列中被证实,事件序列包括器械的使用目
的和它所接触的组织。如,宜根据接触途径和接触时间结合毒性物质的实际摄入量进行可浸提/可沥滤
的化学物的毒理学考虑。考虑任何临床使用史或从相关的相似应用中获得的人类接触数据是非常重要
的。例如,临床研究表明某一最终产品无刺激性可用于论证免于开展动物刺激研究。然而,一般植入性
材料的临床研究可能不足以论证能免于某一最终产品的植入研究,因为多个材料的组合可能导致某一
生物学副作用。
重要的是,开展生物学评价的评定团队宜具有必要的能确定合适的评价策略、能对可获得数据进行
严格评定、且能对需求开展的附加试验进行合理判断的知识和技能,这对于生物学风险评价的完整性非
常重要(见GB/T 16886.1-2011的第7章)。
5.1.5 风险控制
风险控制是识别并采取措施以降低风险的过程。就生物安全性而言,这可包括诸如考虑改变设计
等活动来降低不可接受风险。
也可通过提供比一项基于最坏情况的缺省假定更为准确的风险估计数据对风险进行控制。宜基于
首次风险分析选择试验,以识别风险的不确定性和最合适解决方式。在某些情况下,可通过用非试验的
方法(如警示、禁忌症)来降低某些不确定性的风险。
宜强调,为降低风险而进行动物毒性试验,宜在所有其他措施(已有知识的评审、化学表征、体外评
价或降低风险的替代方法)都使用之后才被考虑。
5.3 生产后监视
风险评定的过程基于人们使用可获得信息的判断,需要时辅以开展生物学试验。这一评定宜根据
上市后实际临床使用中监视器械性能和安全性所获得的新信息进行适时更新。监视宜包括与特定可疑
器械相关的不良事件的趋势以及从其他相关的相似器械或材料获得的新信息。监视还宜包括对相关科
学文献的适时评审。
6.1.2 生物学评价中化学表征数据的使用
GB/T 16886.1-2011中有多个章/条要求使用者对器械生物学评价时进行化学表征。例如,4.3指
示使用者考虑预期的添加剂、工艺污染物、残留物和可沥滤物对器械总体生物学评价的相关性。然而,
并没有对某一特定物质在进行生物学评价时如何考虑这一信息给出具体的指南。
从危害识别的角度,器械中释放化合物的信息对选择合适生物学评价试验可能有用。例如,如果已
知一种化合物对肾脏有毒害作用,按GB/T 16886.11进行急性或亚慢性毒性试验时就需要特别关注该
终点。这种信息有助于将生物学试验策略集中于说明临床最相关的终点。
化学表征数据也可能有助于对风险表征。如果在模拟使用环境条件下,能得到从器械中化合物释
放速率的数据,并且如果使用GB/T 16886.17中规定的方法,能得到该化合物可耐受摄入值(TI)的充
分数据,就可以通过比较患者接受化合物的剂量与TI或“安全”剂量来评定不良效应发生的可能性。
使用这种方法,不仅需要识别从器械上释放的何种化合物的数据,还需要有该化合物在临床相关条件下
释放速率的数据。
6.1.3 专利材料配方
当器械制造商因为专利信息保密而不能从材料供应商处获得所需的数据(如完整的配方数据)时,
器械制造商宜向材料供应商询问能否得到材料推荐应用相关的生物学评价。在某些情况下,材料供应
商可通过将各自的生物学评价数据提交给独立的评定机构或管理机构备案(在某些管辖区被称为“主文
档”)的方式来解决专利配方的管理保密性问题。按法规要求,器械制造商只需提交这些数据的备案编
号,然后由符合性评定机构或管理机构结合器械提交的资料以保密的方式进行评审。
6.1.4 加工过程的影响
考虑材料加工条件的影响以及添加剂的使用或污染物的存在是非常重要的。一般来说,为了能支
持生物安全性,供试材料宜以与最终器械加工相同的方式(包括灭菌,如适用)加工成的材料作为试验样
品。如果材料加工过程与用于产生试验数据的样品的加工有所不同时,需要对此给予论证,说明该差异
对确定生物安全性没有影响。
6.2.1 依据GB/T 16886.17确定可沥滤物(允许限量)的可接受性
GB/T 16886.17中指出,风险表征包括将患者接受一种化合物剂量与“安全”剂量或可耐受摄入值
(TI)进行比较。如果剂量/T I比大于1,那么器械接触患者发生不良反应的可能性增加。然而,该剂
量/T I比也不宜被视为确定该可沥滤物可接受水平的“分界线”值;剂量/T I比值越大,患者发生不良反
应的可能性就越高;然而,重要的是还要考虑诸如所研究的不良反应的严重程度、化合物毒代动力学、化
合物从器械上浸提的条件、所用器械的TI是否保守等因素。另外,当评定器械中可沥滤化合物水平是
否可接受时,宜考虑器械的临床使用和替代材料可用性方面的信息。
6.2.2 可吸收材料的pH和渗透压补偿
预期在体内可吸收的聚合物、金属陶瓷材料释放可溶性成分或降解产物。如果材料的释放速率足
够快,一个或多个释放产物的浓度的升高就会改变体外试验系统的pH和/或渗透压。而这在体内条件
下会受到体液灌注和碳酸盐平稳的综合作用。当评价预期可吸收材料时,可能需要调整试验系统的
pH值和/或渗透压,以维持相应的生理条件,在试验报告中允许有对其他结果的评价,并对该调整和其
对体外试验系统影响提供充分的论证并形成文件。
6.3 器械试验考虑
6.3.1 生物学试验的递进方法
当有必要进行附加试验来收集支持风险评价的进一步资料时,宜采用递进的方法。宜首先进行化
学表征和体外筛选试验。宜在动物试验前对表征和体外试验的结果进行评审。
6.4.1 毒理学关注阈值(TTC)
当认识到材料中存在低的可溶出浓度的潜在的毒性成分时,宜考虑“毒理学关注阈值”的概念。可
查阅该疑问物质的已知毒性作用,特别是毒性剂量,这样有可能得出当该物质含量足够低时不会有显著
性风险的结论。
6.4.2 构成风险评定的充分论证和/或临床相关数据的内容
如果在生物学评价中确定器械与已使用器械具有不同的化学成分和人体接触方式,
GB/T 16886.1-2011中的图1指导使用者确定是否有风险评定所需的充分论证和/或临床相关数据
(化学的和生物的)。
风险评定的充分论证可能基于多种因素,包括器械中使用的所有材料是否具有其应用的长期安全
使用史。如果这种数据存在,那么就具备了采取化学表征-风险评定方法评定生物安全性的充分论证。
然而,采用这样的论证,重要的是指出材料宜与其他现有器械中使用的材料是化学等同的并且接触性质
相同。
6.4.3 混合物风险评定指南
GB/T 16886.17指出,患者很少一次性只接触一种化合物,更多的接触情况是从器械上释放多种化
合物。与单独给入化合物相比,同时接触多种化合物可能增加或降低混合物组分的毒性(如果该化合物
单独给入)。
GB/T 16886.1-2011的图1中要求使用者考虑,单一化合物成分的毒性数据是否适用于患者接触
含有该化合物的混合物。由于很难得到混合物中某种成分的反应数据,这就要求使用单独化合物的毒
性数据进行医疗器械的生物学评价时需要设置一个非常高的标准。然而,当医疗器械中多个化合物的
释放率明显低于各自的TI值,并且化合物结构也不相似时,混合物组分间相互反应的可能性就非常
小。另外,化合物间有可能会发生化学反应而生成新的化学物质,这就会引入类似的或新的毒理学风
险。GB/T 16886.17的附录B中给出了混合物风险评定的方法。
6.4.4 组成“充分毒理学数据”包括剂量和途径相关性的内容是什么
虽然在化学表征中判定从器械释放各化学物的量是可能的,但对某些化学物是不可能获得临床相
关的接触途径的毒理学数据的。
虽然有从一个途径向另一个途径推算剂量的方法,包括GB/T 16886.1-2011的6.2.2.14中描述的
PBPK模型,但宜谨慎使用这些方法并宜考虑“入口”效应。
当试验采用比临床使用实际接触计量高很多的剂量时,需谨慎解释试验中所观察的效应。同理,体
外试验系统中的样品浓度可能需要进行调整,以确保试验系统代表了生理条件,特别是当评价可吸收材
料时(可吸收材料的pH和渗透压补偿见6.2.2)。
GB/T 16886.17中讨论了外推动物试验数据至临床使用条件时宜考虑的不同因子。
6.5 一般指南
6.5.1 需要重新评价生物安全性的改变
传统的医疗器械设计规范要求,当设计发生改变时,需要重新进行风险评定。如果是改进设计,器
械的变化可能会改变器械的生物学性能。因此,评价改变的影响非常重要。宜识别、评价、评定和控制
改变所产生的生物学风险。如果发现风险是不可接受的,仅依靠试验是不能保证降低风险的,宜进一步
获取信息。试验只宜在......
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