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| 标准编号 | GB/T 16886.19-2011 (GB/T16886.19-2011) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 19: Physio-chemical, morphological and topographical characterization of materials | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.040.01 | | 字数估计 | 18,184 | | 发布日期 | 2011-12-30 | | 实施日期 | 2012-05-01 | | 引用标准 | ISO 10993-1; ISO 10993-18 | | 采用标准 | ISO/TS 10993-19-2006, IDT | | 标准依据 | 国家标准批准发布公告2011年第22号 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | | 范围 | GB/T 16886的本部分给出了适用于成品医疗器械材料物理化学、形态学和表面特性(PMT)判定与评价的各种参数和试验方法。这种评定仅限于与生物学评价和医疗器械的预期用途(临床应用和使用时间)相关的性能, 即使这类性能与临床有效性重合。GB/T 16886的本部分不描述降解产物的表征或定量测定, 这部分内容已在GB/T 16886的第9部分、第13部分、第14部分和第15部分中规定, 材料化学表征见GB/T 16886.18。GB/T 16886标准不适用于与人体无直接或间接接触的医疗器械和材料(见ISO 10 | GB/T 16886.19-2011
Biological evaluation of medical devices.Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials
ICS 11.040.01
C30
中华人民共和国国家标准
医疗器械生物学评价
第19部分:材料物理化学、形态学和
表面特性表征
(ISO/T S10993-19:2006,IDT)
2011-12-30发布
2012-05-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》,由下列部分组成:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第8部分:生物学试验参照材料的选择与定量指南;
---第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架;
---第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照样品;
---第13部分:聚合物降解产物的定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量;
---第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则与方法。
本部分为GB/T 16886的第19部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分使用翻译法等同采用ISO/T S10993-19:2006《医疗器械生物学评价 第19部分:材料物理
化学、形态学和表面特性表征》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验(ISO 10993-1:2009,IDT)
GB/T 16886.18-2011 医疗器械生物学评价 第18部分:材料化学表征(ISO 10993-18:2005,
IDT)
本部分由国家食品药品监督管理局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:潘华先、万敏、由少华、刘斌、刘成虎。
引 言
YY/T 0316指出毒理学风险分析宜考虑材料的特性。
GB/T 16886.1提供了用于生物学安全性评价的结构式评定程序框架,该标准第3章描述到,选择
用于制造器械的材料时首先要考虑宜适合于预期目的,即宜注意材料的表征和性能,包括化学、毒理学、
物理学、电学、形态学和机械学性能。在进行任何生物学评价之前,这类信息是必要的。
成品医疗器械所用材料的物理化学、形态学和表面特性的表征对于器械及其材料的生物学评价是
很重要的,这类信息可用于:
a) 医疗器械总体生物学评价的评定(GB/T 16886);
b) 适用于预期临床应用的医疗器械新材料和(或)加工过程的筛选。
制造用材料的成分特性一般受材料供应商的控制,但是其他特性主要受到为满足成品医疗器械的
要求以及医疗器械制造商所用生产过程的影响。
医疗器械生物学评价
第19部分:材料物理化学、形态学和
表面特性表征
1 范围
GB/T 16886的本部分给出了适用于成品医疗器械材料物理化学、形态学和表面特性(PMT)判定
与评价的各种参数和试验方法。这种评定仅限于与生物学评价和医疗器械的预期用途(临床应用和使
用时间)相关的性能,即使这类性能与临床有效性重合。GB/T 16886的本部分不描述降解产物的表征
或定量测定,这部分内容已在GB/T 16886的第9部分、第13部分、第14部分和第15部分中规定,材
料化学表征见GB/T 16886.18。
GB/T 16886标准不适用于与人体无直接或间接接触的医疗器械和材料(见ISO 10993-1)。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-
3 术语和定义
ISO 10993-1和ISO 10993-18界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
物理化学 physico-chemical
(材料的)物理化学性能。
3.2
形态学 morphological
(材料的)形态、轮廓和微观组织结构。
3.3
表面特性 topographical
(材料的)表面特征。
4 符号与缩略语
本部分使用下列缩略语:
---NP:纳米颗粒
---PMT:物理化学、形态学和表面特性
第7章使用表1所列缩略语:
表1 方法学缩略语
缩 略 语 分 析 方 法
AES 俄歇电子能谱法,包括扫描隧道
AFM/SPM 原子力显微镜法/扫描探针显微镜法,包括表面粗糙度和相差显微镜法
BET Brunauer-Emmett-Teler孔隙度测定
CLSM 激光共聚焦扫描显微镜法
DMTA 动态机械热分析
DSC 差示扫描量热法
ESC 平衡溶剂含量
EWC 平衡水含量
EDX-SEM X射线电子能谱法-扫描电子显微镜法
FTIR 傅立叶变换红外(光谱),包括显微镜法、成像和扩散反射率法
FTIR-ATR 傅立叶变换红外(光谱)-衰减全反射(多重内反射)
IR 红外(光谱)
OM 光学显微镜法,包括偏振光和相差显微镜法
QCM 石英晶体微天平(或其他微天平技术)
SEM/T EM 扫描电子显微镜法/透射电子显微镜法
SPR 表面等离子体共振
TOF/SIMS 飞行时间-二次离子质谱法
TMA 热机械分析法
XPS/ESCA X射线光电能谱/化学分析用电子能谱
5 基本原则
在评定器械生物安全性和临床有效性时,如同材料的化学表征(见ISO 10993-18),对制造医疗器械
材料PMT表征方面的考虑是一个必要的步骤,两种表征在判定下列等同性方面也很重要:
a) 拟用材料与临床已确立材料,或
b) 原型器械与最终器械。
器械所用材料PMT表征与其生物相容性和临床有效性之间的关联性目前仍是一个发展中的领
域,但通过下面一些例证可对这些关联性有进一步的了解:
1) 通过利用矫形外科植入物表面多孔材料的某些表面特性,可使组织由植入物表面处向内生长,
这样可使植入物与周围组织较好地融合为一体。
2) 具有特定PMT特性的支架和网眼材料用作植入损伤软组织或硬组织的植入物,可促进一些
细胞有益的浸润,有助于组织的修复过程(Dexteretal.[50])。
3) 导管所用材料表面PMT表征对于内、外表面细菌和蛋白的粘附性有较大影响,由此又会影响
到感染和闭塞的风险。
4) 材料表面微结构的改变,如表面有细微纹沟或其他型式的图纹,会影响一些细胞在材料表面的
粘附和迁移的方向(Alaertsetal.[46];Dewezetal.[49])。
5) 有些医疗器械,如矫形外科植入物和血管植入物,机械性能可能影响生物学反应,比如组织
重塑。
注:医疗器械及其组件的外形和几何形态,如与血流相关的纵横比、厚度、形态被认为影响生物学反应。具体器械
的信息可在相应产品标准中看到。
本部分提供了可用于医疗器械材料的PMT表征参数和方法示例。
医疗器械制造商宜选择相应的参数和方法并说明选择的理由。制造商宜用文件表明对医疗器械及
其组成材料的表征水平与器械的临床应用相适应。
表征的程度宜反映临床接触的性质和时间,并可用于器械生物学安全性风险评定。PMT表征还宜
反映所使用的材料及其物理形态,如固体、液体、凝胶、聚合物、金属、陶瓷、复合物或生物源材料。这种
表征通常需要材料专家、分析测试专家和风险评估专家的密切合作。
6 表征程序
6.1 总则
选择的分析方法宜能给出评价需要的信息。在开发新方法之前,宜考虑从现有标准、专著、科学论
文或其他相关科学文献中检索适用的试验方法。可能需要采用文献中的方法并在使用之前进行确认,
如无法确定适当的方法,宜开发适宜的新方法。
对所用的分析方法宜按第7章和第8章进行确认、论证并报告。分析方法的确认程序是要确定方
法的性能表征符合预期分析用途的要求,在确认分析方法适宜性时,还涉及下列论证过的分析特性:准
确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性、稳健性和系统适应性。
表征程序的每一步骤中,宜对获取数据的充分性作出判定,这些数据可作为风险分析的依据。这一
程序宜考虑到成品器械中的每一种材料。
注:可能能从供应商处得到适宜的分析方法,在缺乏材料性能原始数据的情况下,推荐进行文献方法研究,这样对
选择相关材料最适宜的分析方法会有所帮助。
6.2 定性信息
该类信息描述材料/器械及其预期用途。建议对成品器械的PMT表征以文件的形式加以描述,包
括器械所用的每一种材料的表征(见ISO 10993-1)。给出的定性数据水平宜反映根据医疗器械侵入程
度和临床接触时间所确定的类别、以及材料特性方面的信息。
在适宜情况下,定性描述宜包括生产批、供应商和每种材料技术规范方面的详细资料。
医疗器械制造商宜获取与最终产品相关的材料定性和定量表征信息,此类信息可从原材料供应商、
文献或附加的试验中得到。材料的PMT特性宜符合适用的材料标准,或由制造商规定要求。在这一
阶段宜搜集充足的资料以识别由于材料性能导致的全部危害(潜在风险)与可能的受益。在产品开发过
程中,随着信息量的不断增加,这一评定还将进一步完善。
6.3 材料等同性
作为材料适宜性评价的一部分,宜对这些数据进行比较,以便确定材料与某种具有相同临床接触/
使用、并采用相同制造和灭菌过程的器械所用材料是否具有等同性,例如与用于完整皮肤的产品上的已
确定安全应用的材料等同。附录A给出了判定材料等同性的更详细的指南,附录B给出了应用纳米颗
粒(任一尺寸≤100nm)的特殊材料方面的信息。
6.4 定量信息
当只靠材料定性表征数据不能为完成材料适用性评价提供充分的数据时,宜确立定量的材料表征
数据、形成文件并进行适用性和风险性评定。
6.5 定量评定
宜获取充分的定量表征信息,以能够针对材料预期用途对成品器械中全部材料的适用性进行评定。
这些信息也是医疗器械全面生物学评价中的一部分。这类定量表征信息可用于与临床已确定预期应用
安全性和有效性的材料和/或成品医疗器械进行比较,还可用于与那些已发现在此类应用中不具有所需
表征的材料/产品进行比较。这种全面评价不在ISO 10993本部分的范围内,可结合ISO 10993标准其
他部分中给出的信息并应用ISO 14971。
7 表征参数和方法
第6章中说明了用于适宜性/风险性评定的定性和定量PMT表征数据的形成,表2则简要列出了
材料表征参数和可用于测定定性和(或)定量数据的方法举例。表中对应于参数(如表面特性)给出了相
关标准和(或)参考文献。并非所有参数或相关的方法都适用于每一种材料,宜选择适合于具体材料或
成品医疗器械的表征参数。由于医疗器械的多样性,一般认为所鉴别出的材料参数并非与所有/某些器
械应用都具有相关性。正如6.2中所述,要根据器械预期应用时的临床接触侵入程度和时间来考虑确
定表征的程度。
分析人员和材料专家在与制造商的材料利用适用性评定人员(风险评定人员)磋商时宜确定哪些参
数是与材料或医疗器械评价相关的,宜由制造商风险评定人员考虑相关全部参数的表征数据。
注:对于天然大分子,最基本的是首先要鉴别生物体源(种属)以及品种/品系。YY/T 0771/ISO 22442系列标准规
定了医疗器械制造中非人体组织及其衍生物的安全利用,YY/T 0616/EN455-3规定了天然乳胶中蛋白残留物
相关风险的评定。
医疗器械利用的天然大分子包括(不仅限于此):蛋白质、糖蛋白、多糖和陶瓷,举例包括:明胶、胶
原、弹性蛋白、纤维蛋白、白蛋白、藻酸盐、纤维素、肝素、壳聚糖、加工骨、珊瑚和天然橡胶。这些材料可
能不同程度地经过加工、提纯和改性,药典有关章节中涉及到许多此类材料,而且ASTMF04系列标
准中也给出了这些材料的表征。
表2 聚合物、金属、合金、陶瓷和天然高分子材料表征参数和方法举例
分析参数举例 方法举例(不仅限于此) 定性测定 定量测定 标准或参考文献
孔隙率
一般特性 OM
气体吸附(BET)
孔隙率压汞测定法
氦比重瓶测定法
贯通性 SEM
AFM
支架 SEM
AFM
ASTMF1854-01[39]
ISO 18754[22]
ISO 18757[23]
表2(续)
分析参数举例 方法举例(不仅限于此) 定性测定 定量测定 标准或参考文献
形态学
结晶度 X射线衍射
OM
DSC
SEM/T EM
AFM
无定形性 DMTA
AFM
多相性 OM
AFM
TEM
硬/软表面 OM
AFM/SPM
TEM
超声
ASTMF665[35]
ASTMF754[38]
ASTMF2081[42]
ASTMF2183[44]
Hasegawa和 Hashimoto[55]
Kajiyamaetal.[58]
Kajiyamaetal.[59]
表面能/电荷
疏水性 润湿性(接触角) × ×
亲水性 润湿性(接触角) × ×
蛋白吸附作用 QCM或SPR
CLSM
生物化学分析
RIA
蛋白排斥性 QCM或SPR
CLSM
生物化学分析
放射性免疫测定
细胞黏附性
---一般人体细胞
---人体血细胞
---人体特定细胞
---常见细菌
---特殊类别细菌
OM
QCM
CLSM
细胞排斥性
---一般人体细胞
---人体血细胞
---人体特定细胞
---常见细菌
---特殊类别细菌
OM
QCM
CLSM
EN828[27]
Colieretal.[48]
Dewezetal.[49]
Dexteretal.[59]
Ebara和Okahata[53]
Ikada[56]
Jenney和Anderson[57]
Kishidaetal.[60]
MacDonaldetal.[65]
Nikuraetal.[69]
Quirketal.[71]
Senshuetal.[72]
Senshuetal.[74]
Tamadaetal.[76]
Wagneretal.[77]
Weberetal.[79]
表2(续)
分析参数举例 方法举例(不仅限于此) 定性测定 定量测定 标准或参考文献
耐磨损性
处理表面的稳定性
表面摩擦力
IR
体积损失、应变计
摩擦系数
AFM/SPM
ASTMD968[31]
ASTMD1044[32]
ASTMD1894[33]
ASTMD4060[34]
ASTMF732[36]
ASTMF735[37]
ASTMF1978[41]
表面特性
表面化学谱图 XPS/ESCA
TOF-SIMS
FTIR/ATR
FTIR-显微镜法
FTIR-成像法
EDX-SEM
Raman
EPMA
ISO 3274[1]
ISO 4287[2]
ISO 4288[3]
ISO 5436-1[4]
ISO 5436-2[5]
ISO 11562[11]
ISO 12179[12]
ISO 13565-1[15]
ISO 13565-2[16]
粗糙度
---光滑性
---凹痕
---沟槽
---不规则表面(凸起、
凹沟)
SEM
AFM/SPM
摩擦学
表面光度测定
ISO 13565-3[17]
ISO 18754[22]
ISO 18757[23]
EN623-4[25]
Alaertsetal.[46]
Ikada[56]
Kajiyamaetal.[58]
Kumakietal.[63]
Senshuetal.[72]
Senshuetal.[73]
Senshuetal.[74]
颗粒
粒径
粒径分布
3D形状
OM
激光衍射
成像分析
过滤器(筛网)
SEM
ASTMF1877[40]
ISO 13319[13]
ISO 13320-1[14]
ISO/T S13762[18]
ISO 17853[21]
EN725-5[26]
形状和外形 SEM
AFM/SPM
OM
溶胀
吸水性
溶剂吸附作用
形变
表面裂纹
重量增加
EWC
ESC
成像分析
OM
SEM
TMA
微量天平
ISO 17190-5[20]
Moskala和Jones[66]
8 数据报告
试验报告宜明确陈述所进行的表征目的,必要时宜包括下列内容:
a) 材料或成品医疗器械的描述和详细信息;
b) 表征方法;
c) 形成的定性数据;
d) 形成的定量数据。
没有标准时可收集已形成的定性和定量PMT数据并形成文件作为参考,这些数据可用以支持未
来相应标准的开发。
附 录 A
(资料性附录)
材料等同性判定原则
6.3中的表征数据用于风险评定,可判定被评价材料与某种相同临床接触形式的现有临床已确立
材料或成品医疗器械的等同性。进行这种判定的关键性原则是被评价材料或成品医疗器械与临床已确
立的材料或成品医疗器械在生物学安全性和临床应用方面具有等同性。下面列出了符合这种等同性的
例子,可作为进行第5章和第6章评定程序的指南。
a) 被评价材料或成品医疗器械在预期应用、接触时间和侵入程度方面符合某项现行标准。
b) 被评价材料或成品医疗器械已在更高的侵入程度比较接触中被确立。
c) 被评价材料或成品医疗器械与某种临床可接受的材料或成品医疗器械的性能非常接近。
附 录 B
(资料性附录)
纳米颗粒---判定材料等同性和生物学评价时的特殊考虑
材料是由纳米颗粒(直径≤100nm)组成的情况下不宜推断该材料与大粒子(如在μm级或更大尺
寸)组成材料具有等同的物理化学或生物学接触/作用。当前商业用途的纳米颗粒是用过渡金属、硅、碳
(单壁纳米碳管;富勒烯)和金属氧化物(氧化锌和二氧化钛)制成的,纳米颗粒评价宜根据具体情况,考
虑接触途径和接触时间、以及与体液、细胞和组织的相互作用。已知纳米颗粒有聚集倾向。
虽然人造纳米颗粒毒理学研究资料非常少,但已有的研究显示纳米颗粒具有独特的物理化学性能,
并在高剂量时有肺毒性,可能与较大的比表面积有关(Donaldsonetal.[51];Dreher[52]Everitt和Bermu-
dez[54];Lame......
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