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[PDF] GB/T 16886.12-2023 - 自动发货. 英文版

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GB/T 16886.12-2023 英文版 320 GB/T 16886.12-2023 3分钟内自动发货[PDF],有增值税发票。 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料 有效

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基本信息
标准编号 GB/T 16886.12-2023 (GB/T16886.12-2023)
中文名称 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料
英文名称 Biological evaluation of medical devices -- Part 12: Sample preparation and reference materials
行业 国家标准 (推荐)
中标分类 C30
国际标准分类 11.100.20
字数估计 23,279
发布日期 2023-11-27
实施日期 2024-12-01
旧标准 (被替代) GB/T 16886.12-2017
起草单位 山东省医疗器械和药品包装检验研究院、四川大学
归口单位 全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC 248)
提出机构 国家药品监督管理局
发布机构 国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会

GB/T 16886.12-2023: 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料
GB/T 16886.12-2023 英文版: Biological evaluation of medical devices -- Part 12: Sample preparation and reference materials
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.12-2017
医疗器械生物学评价
第12部分:样品制备与参照材料
国 家 市 场 监 督 管 理 总 局
国 家 标 准 化 管 理 委 员 会 发 布
1 范围
本文件规定了医疗器械在主要按照ISO 10993(所有部分)的一个或多个部分规定的生物学系统进
行试验时所要遵循的样品制备和参照材料选择的要求,并给出程序指南。
本文件适用于:
---试验样品选择;
---医疗器械上代表性部分的选取;
---试验样品制备;
---试验对照;
---参照材料的选择和要求;
---浸提液制备。
本文件不适用于活体细胞,但能适用于含活细胞的组合产品中的材料或医疗器械组分。
用于化学表征的浸提见ISO 10993-18。本文件第7章、第8章、第9章、第10章[10.3.5和10.3.11
b)除外]和第11章适用于进行化学表征的浸提,附录C中C.1~C.4给出的信息也可能是相关的。
2 规范性引用文件
本文件没有规范性引用文件。
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
ISO 和IEC 维护的用于标准化的术语数据库,地址如下:
---ISO 在线浏览平台:http://www.iso.org/obp;
---IEC 电子百科:http://www.electropedia.org。
4 通用要求
识别医疗器械相关的危险(源)并估计风险时,需在试验设计和样品制备中考虑加工过程的变化或
对加工过程控制不充分引起的危险(源),如ISO 14971中所述。应特别注意材料添加剂,非预期的基础
材料杂质以及加工过程中的残留物,如微量元素、清洗和消毒剂。
ISO 10993(所有部分)中描述了许多不同的生物学试验系统。因此,应按照各部分具体的标准以确
保所推荐的方法是否适用于特定的试验系统。
在生物学评价中,应使用试验对照来确认试验程序或进行材料间试验结果比对,或以上两种方式。
应根据特定试验的规定,使用阴性对照、空白或阳性对照,或以上3种。
注:同一类型的对照适用于不同的试验并能与其他已确认过的材料和试验方法形成交叉对照。选择试验对照的其
他指南见附录A。体内试验阳性对照的应用可能会受到动物福利法规的影响。
5 RM
5.1 总体要求
RM由各自的实验室来建立。其化学、物理学和生物学表征的程度由各自的实验室确定。可用市
售商品作RM。
注:见ISO Guide35。
选择纯度高、经关键性表征、符合预期用途且易得的材料作为CRM。其关键的化学、物理和生物学
表征应经3个或3个以上实验室的协作标定来确定,再由销售商提供给研究人员。
使用者最好能得到RM或CRM供应商的承诺,声明这些材料至少在5年内有供应。其次但不太
理想的选择是使原始RM或CRM公布“公开配方”,即公布源材料和详细的加工过程,以确保RM批次
间的均一性。
5.2 生物安全性试验用RM的认证
RM认定是在规定的试验条件下,为材料的生物学反应赋值(数值或量值)的程序,以确保其在实验
室内或实验室之间(或以上两种情况)反应具有再现性。与该材料有关的生物学反应范围应通过实验室
试验来确定。
注:见ISO 17034。
RM供应商应对材料进行认证。供应商确定对其进行化学和物理学表征的程度。使用RM的各实
验室应识别RM所需的生物学表征,以使RM符合特定试验或程序的要求。市场上可买到的材料可用
作RM,前提是它们经过认证和认定。
RM认证是在规定的试验条件下,为材料的生物学反应赋值(数值或量值)的程序。这一过程以出
具证书的形式对该材料的特定反应的试验和结果加以确认。应通过实验室间的试验来确定材料的生物
学反应。
6 RM作为试验对照的应用
RM或CRM应作为对照材料用于生物学试验,以出现重现性反应(即阳性或阴性,或以上两种反
应)来证实试验程序的适用性。用于这种用途的任何材料在每一预期使用的生物学试验程序中均应进
行表征。一种经表征并认证适用于某种参照试验方法或反应(如迟发型超敏试验)的材料不应在未经确
认前用作其他试验(如细胞毒性试验)的RM。
注:RM的应用有利于对实验室之间得出的反应进行比较,并有助于对各个实验室内测试性能的可重现性进行评
估。为了比较生物学反应,RM最好有一个生物学反应范围,如轻微、中度或重度反应。
用作试验对照的RM应符合制造商和检测实验室所建立的质量保证程序。RM 应根据来源、制造
商、等级和类型进行识别。按照第8章制备RM。
RM用作试验对照时其材料类别应与试验样品相同,即聚合物、陶瓷、金属和胶体等。但是,纯化学
品可用作基于机理研究的试验程序的试验对照,如遗传毒性和免疫迟发型超敏反应。
7 试验样品选择
应对最终产品、取自最终产品中有代表性的样品或与最终产品以相同的工艺过程制得的材料(见
ISO 10993-1),或者制备的其中任何一种适合的浸提液进行测试。试验样品的选择应予以论证。
注:对于在原位固化的材料,可能需要不同的试验样品,代表已固化材料和未固化状态的材料。
对于具有潜在的毒性降解物和残留物的可吸收材料,宜考虑对中间产物进行测试。
当需要用浸提液进行试验时,采用相同的试验样品选择程序。
8 试验样品与RM制备
制备试验样品与RM时应谨防污染。来自制造过程的任何残留物、有意或无意的添加剂或污染物
均应视为医疗器械、医疗器械部件/组件或代表性样品的构成部分。
注:其他制备指南见附录B。
---如对试验程序适用,对取自灭菌医疗器械的试验样品和RM,应采取无菌操作。
---如对试验程序适用,清洁、无菌和已消毒的试验样品应按照制造商推荐的方法处理,并采取无
菌操作。
---在试验样品选择和制备时应考虑清洗过程和清洗剂的影响。
对于取自不需要无菌使用器械的试验样品,应按供应状态使用并在试验样品制备过程中采用无菌
操作。如果某一试验程序(如细胞毒性试验)需要无菌试验样品,应考虑灭菌或再灭菌过程对试验样品
和RM的影响。
试验样品和RM需要分割成如10.3.3中描述的小块时,应考虑原先没有暴露的表面(如内腔或切
面)的影响。将医疗器械切割成试验用的有代表性部分的工具,使用时应被清洁以免导致污染。此
外,应注意工具本身不会污染器械。
9 器械代表性部分的选择
9.1 如果医疗器械不能整体用于试验时,应选取需要测试的最终产品中各种材料有代表性的部分按比
例组合成试验样品。
---有表面涂层器械的试验样品应包括涂层材料和基质材料,即使基质材料不与组织接触。
---与病人接触的器械部件在制造过程如使用了黏合剂、射频(RF)密封件或溶剂密封件,试验样
品则应包括黏接和/或密封处有代表性的部分。
9.2 复合材料应以最终材料进行试验。
9.3 当一个器械上有不同的材料时,在选择试验样品时应考虑其潜在的协同作用和相互作用。
9.4 选择的试验样品应能使器械已知有潜在生物学反应的组件最大限度地与试验系统接触。
9.5 如果可能,医疗器械中不与患者接触的部件宜从试验样品浸提物中被物理排除,或在计算浸提比
例时排除其表面积。如果不可能,则应证明浸提比例是否合理。确保选择的浸提介质体积能覆盖所有
的接触部件。
宜考虑与临床医生和使用者表面接触的材料,这些材料不包括那些在其他市售产品中通常使用并
具有相似接触性质的材料[见GB/T 16886.1-2022中5.2.2a)]。
9.6 具有不同组织接触类型或持续时间的医疗器械组件可能需要分别浸提和试验。
10 样品浸提液制备
10.1 总体要求
如果试验程序要求用器械的浸提液,所用浸提介质和浸提条件应与最终产品的属性和使用以及试
验目的相适应,如危险识别、风险估计和风险评估。在选择浸提条件时应考虑器械材料的物理化学特
性、可沥滤物或残留物 (见ISO 10993-18和ISO/T S10993-19)。关于纳米材料或包含纳米结构的材料
试验的样品制备更多的信息见ISO/T R10993-22。
注:其他样品浸提指南见附录C。
10.2 浸提容器
浸提应在洁净、化学惰性、封闭、死腔容积为最小的容器中进行。
为确保浸提容器不干扰试验样品浸提液,浸提容器应为硼硅酸盐玻璃试管,其密封盖内衬为惰性材
料(如聚四氟乙烯),或特定材料和/或浸提程序所需的其他惰性浸提容器。
10.3 浸提条件和方法
10.3.1 浸提条件建立在通常可行并经论证为一个标准化方法的基础之上,在多数情况下为产品使用
的适当加严的条件。应在下列之一的条件下进行浸提(见C.5):
a) (37±1)℃,(24±2)h;
b) (37±1)℃,(72±2)h;
c) (50±2)℃,(72±2)h;
d) (70±2)℃,(24±2)h;
e) (121±2)℃,(1±0.1)h。
短期接触的医疗器械细胞毒性试验中,浸提条件可选择(37±1)℃下浸提(24±2)h。对于短期接
触完好皮肤或黏膜的非植入类医疗器械,细胞毒性试验中的浸提时间可选择少于24h,但不少于4h
(见ISO 10993-5)。对于长期(>24h~30d)或持久接触(>30d)的医疗器械,细胞毒性试验中的浸提
时间建议为72h,因为浸提24h获得的浸提物可能不足以代表器械使用24h后释放的化学物。在这
种情况下,所有对照[包括阴性、阳性和试剂(即仅细胞培养基)对照]均应浸提72h。但是,如果有可用
于长期或持久组织接触器械的数据证明,24h浸提足以从器械中释放可浸提物/可沥滤物,并且将浸提
时间延长至72h不会导致其他化学物质从器械中释放,则浸提24h就足够了。对于含血清的组织培
养基浸提,高于(37±1)℃的浸提温度可能会对培养基中血清的化学成分和/或稳定性及其他培养基成
分产生不利影响。
上述浸提条件基于历史使用史,已用于为医疗器械或材料的风险估计提供潜在危险的测定。可使
用模拟临床使用过程中产生可沥滤物或提供对潜在危险的充分测定的其他条件,但应加以说明和论证。
浸提是一个复杂的过程,受一些因素如时间、温度、表面积与体积比、浸提介质以及材料的相平衡影
响。对于特定产品,其他因素也能产生影响。如采用加严浸提,宜慎重考虑较高温度或其他条件对浸提
动力学及浸提介质特性的影响。
浸提过程中材料的相平衡控制当前无定形相与晶体相的相对量。对于无定形相,玻璃化转变温度
(Tg)决定了聚合物链的迁移率和相中的扩散速率。通常,在高于Tg 的温度下,与低于Tg 的温度相
比,扩散速率要高得多。扩散速率在结晶相中最低。浸提条件不宜改变材料的相平衡。相变能影响可
浸提物的数量和类型。
例如,当提高温度时存在两种可能:
---温度升高的能量可能导致聚合物的交联和/或聚合作用增强,由此减少可从聚合物迁移出的游
离单体的量;
---温度升高可能产生降解产物,在使用条件下,这些产物通常不会出现在最终医疗器械中。
10.3.2 对于预期在使用条件下溶解或吸收的材料,10.3中描述的浸提条件的选择可能需要考虑器械
的组成材料的热性质(例如聚合物的Tg)以及相关的临床使用条件。对于这些材料,基于10.3制备的
浸提液的渗透压或pH可能会发生变化,并且可能不适用于待测的试验系统。在生物相容性试验之前
对浸提液进行的任何调整均宜经过论证。
注:有关用于测试可吸收医疗器械的样品制备的更多信息,见ISO 10993-3、ISO 10993-6、ISO 10993-13、ISO 10993-
14、ISO 10993-15、ISO 10993-18和ISO/T S37137-1。
若可能,用适宜的浸提介质和浸提时间/温度条件进行浸提以模拟加严接触。经论证,采用本文件
推荐的浸提介质和条件完全溶解可能是适宜的。但是,宜注意因为器械的完全溶解会给随后的生物学
试验带来挑战(例如,如果黏度增加,则难以用试验浸提液原液接触动物;渗透压升高或pH变化时,难
以解释基于细胞的体外试验的不合格数据)。有关在这些试验条件下无法评价的潜在中间降解物的化
学表征和危险评估,见ISO 10993-17和ISO 10993-18。
10.3.3 能用标准表面积确定所需的浸提介质的体积。标准表面积包括样品所有与组织接触的表面的
总面积,并且忽略难以确定的不规则面积。当由于样品外形不能确定其表面积时,应使用质量/浸提液
体积。见表1。
如果能模拟临床使用过程的条件或提供对潜在危险的测定,则能使用其他表面积/体积浸提比
例,例如与多孔材料评价相关的浸提。(ISO/T S10993-19描述了多孔材料形态表征的试验。)
除非有其他不适用性(见10.3.4),浸提之前可将材料切成小块,以使材料浸没在浸提介质中。例
如,对于聚合物,约10mm×50mm或5mm×25mm小块是适宜的。
10.3.4 对于弹性体、涂层材料、复合材料、多层材料等,由于完整表面与切割表面存在潜在的浸提性能
差异,因此应尽量完整地进行浸提。对于一些材料如弹性体和胶乳,经论证,1.25cm2/mL的浸提比例
可能是适宜的。
10.3.5 浸提时应使用极性和非极性两种介质。某些器械在特定的情况下,仅在一种浸提介质(极性或非
极性)中进行浸提可能是适宜的。如果只在一种介质中浸提,则应提供理由。以下是浸提介质的示例。
示例1:极性浸提介质:水、生理盐水、无血清培养基。
示例2:非极性浸提介质:符合各国药典质量规定的新鲜精制植物油(如棉籽油或芝麻油)。
注1:如果经过论证,可能考虑的其他或替代浸提介质有:乙醇/水、乙醇/生理盐水、聚乙二醇400(使用前稀释至生
理渗透压)、二甲基亚砜、含血清培养基。
注2:如果已知它们对材料或生物学系统的影响,则也可能使用适合于医疗器械的性质和应用或适合于危险识别方
法的其他浸提介质(见附录D)。
注3:仅需要单一(极性)浸提液的器械的示例是仅预充盐水的注射器。
细胞毒性试验中......
   
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