路径: 主页 > YY > 第4页 > YY 0954-2015 | 标准编号 | YY 0954-2015 (YY0954-2015) | | 中文名称 | 无源外科植入物 Ⅰ型胶原蛋白植入剂 | | 英文名称 | Nonactive surgical implants - Type I collagen implants - Specific requirements | | 行业 | 医药行业标准 | | 中标分类 | C45 | | 国际标准分类 | 11.040.40 | | 字数估计 | 20,228 | | 发布日期 | 2015-03-02 | | 实施日期 | 2017-01-01 | | 引用标准 | GB/T 16886.1; GB/T 16886.3; GB/T 16886.4; GB/T 16886.5; GB/T 16886.6; GB/T 16886.10; GB/T 16886.11; GB/T 16886.12; GB/T 16886.17; GB/T 16886.18; YY/T 0640-2008; YY/T 0771.1; YY/T 0771.2; YY/T 0771.3; YBB 0006; YBB 0007; YBB 0008; YBB 0009; YBB 0010; YBB 0011; 中华人民共和国药典(2010年 | | 标准依据 | 国家食品药品监督管理总局公告2015年第8号 | | 发布机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 范围 | 本标准规定了注射型胶原蛋白植人剂的专用要求, 它是以纯化的(非交联的)I型胶原蛋白为原料制备的。本标准规定了植人剂技术要求和检验方法。还对产品预期性能、设计属性、材料、设计评价、检验方法、临床评价、上市后监任、制造、包装和由制造商提供的信息等做了具体说明。同时考虑到植人荆的安全性因素。本标准所规定的植人剂适用于在临床上用于颜面的真皮层和/或皮下注射, 以消除或减轻各种原因引起的颜面皱纹和凹陷。 | YY 0954-2015
Nonactive surgical implants - Type I collagen implants - Specific requirements
ICS 11.040.40
C45
中华人民共和国医药行业标准
无源外科植入物 Ⅰ型胶原蛋白植入剂
2015-03-02发布
2017-01-01实施
国家食品药品监督管理总局 发 布
目次
前言 Ⅲ
1 范围 1
2 规范性引用文件 1
3 术语和定义 2
4 预期性能 2
5 设计属性 2
6 材料 2
7 设计评价 3
8 检验方法 4
9 临床评价 6
10 上市后监督 6
11 制造 6
12 包装 7
13 由制造商提供的信息 7
附录A(规范性附录) 胶原蛋白含量测定 9
附录B(规范性附录) 杂蛋白总量测定 11
附录C(规范性附录) 微量元素分析 13
附录D(规范性附录) 熔点测定 14
附录E(规范性附录) 色氨酸检查 15
前言
本标准按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本标准的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本标准由国家食品药品监督管理总局提出。
本标准由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会(SAC/TC110)归口。
本标准起草单位:中国食品药品检定研究院。
本标准主要起草人:柯林楠、付步芳、王健、汤京龙、陈丹丹、冯晓明、王春仁。
无源外科植入物 Ⅰ型胶原蛋白植入剂
1 范围
本标准规定了注射型胶原蛋白植入剂(以下简称植入剂)的专用要求,它是以纯化的(非交联的)
Ⅰ型胶原蛋白为原料制备的。
本标准规定了植入剂技术要求和检验方法。还对产品预期性能、设计属性、材料、设计评价、检验方
法、临床评价、上市后监督、制造、包装和由制造商提供的信息等做了具体说明。同时考虑到植入剂的安
全性因素。
本标准所规定的植入剂适用于在临床上用于颜面的真皮层和/或皮下注射,以消除或减轻各种原因
引起的颜面皱纹和凹陷。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验
GB/T 16886.3 医疗器械的生物学评价 第3部分:遗传毒性试验、致癌试验和生殖毒性试验
GB/T 16886.4 医疗器械生物学评价 第4部分:与血液相互作用试验选择
GB/T 16886.5 医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验
GB/T 16886.6 医疗器械生物学评价 第6部分:植入后局部反应试验
GB/T 16886.10 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验
GB/T 16886.11 医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试验
GB/T 16886.12 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照样品
GB/T 16886.17 医疗器械生物学评价 第17部分:医疗器械可沥滤物允许限量的建立
GB/T 16886.18 医疗器械生物学评价 第18部分:材料化学表征
YY/T 0640-2008 无源外科植入物 通用要求
YY/T 0771.1 用于制造医疗器械的动物组织及衍生物 第1部分:风险分析与管理
YY/T 0771.2 用于制造医疗器械的动物组织及衍生物 第2部分:来源、收集和处理控制
YY/T 0771.3 用于制造医疗器械的动物组织及衍生物 第3部分:病毒和传染因子的去除和
(或)灭活确认
YBB0006 预灌封注射器用硼硅玻璃针管
YBB0007 预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞
YBB0008 预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞
YBB0009 预灌封注射器用不锈钢注射针
YBB0010 预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽
YBB0011 预灌封注射器组合件(带注射针)
中华人民共和国药典(2010年版)
subjects)
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
Ⅰ型胶原蛋白 typeIcolagen
由编码α链的COL1A1基因和COL1A2基因表达的,哺乳动物组织中含量最丰富的胶原蛋白,属
于纤维型胶原蛋白。
注1:Ⅰ型胶原蛋白的肽链由重复出现的甘氨酸-X-Y(脯氨酸经常占据X位,羟脯氨酸占据Y位)氨基酸序列组成。
I型胶原蛋白富含甘氨酸(Gly)、L-丙氨酸(L-Ala)、L-脯氨酸(L-Pro)和4-羟脯氨酸(4-Hypro),硫含量较低,且
不含L-色氨酸(L-Try)。
注2:胶原蛋白具有3条α链形成的三螺旋结构。加热情况下(例如60℃以上)胶原蛋白α链三螺旋结构会不可逆
变性成单一的α链和某些β和γ条带(即明胶)。
注3:常与Ⅰ型胶原伴随的有Ⅲ型胶原和Ⅴ型胶原,此外还有非胶原类蛋白如弹性蛋白以及其他结构性分子(氨基
多糖类、脂蛋白及糖蛋白复合物等)。
3.2
Ⅰ型胶原蛋白植入剂 typeIcolagenimplant
在无菌条件下,将纯化的(非交联的)Ⅰ型胶原蛋白原料均匀分散于磷酸盐缓冲液中配成不同浓度
的胶原蛋白悬浮液后,充填于预灌封注射器中制成的产品。
3.3
杂蛋白 proteinimpurity
在胶原蛋白纯化过程中残留的除Ⅰ型胶原蛋白外的其他蛋白质。主要包括(但不限于):弹性蛋白、
未正确排列的胶原分子、宿主细胞污染物、细胞培养污染物、酶制剂等。可能与Ⅰ型胶原伴随的Ⅲ型胶
原不作为杂蛋白考虑。
3.4
胶原蛋白降解 colagendegradation
胶原蛋白在化学、物理及生物因素的作用下,发生水解和或氧化还原反应,最终导致胶原蛋白化学
键断裂的过程。
4 预期性能
YY/T 0640-2008第4章要求适用。
5 设计属性
YY/T 0640-2008第5章要求适用。
为了达到预期性能的要求,设计属性要考虑到由于材料降解造成的影响。
6 材料
6.1 YY/T 0640-2008第6章要求适用。
6.2 采用的胶原蛋白原料,应符合ASTMF2212-2009的要求。考虑到原料来自于动物和/或人体,
会产生携带病毒的风险,应参照YY/T 0771.1、YY/T 0771.2、YY/T 0771.3进行管理。
6.3 预灌封注射器器件,应考核YBB0006、YBB0007、YBB0008、YBB0009、和YBB0010、YBB0011
标准的适用性,注射器件应逐批检验,合格方可入厂。
7 设计评价
7.1 设计评价通则
7.1.1 YY/T 0640-2008第7章要求适用。
7.1.2 在设计和制造胶原蛋白植入剂的时候,应注意以下问题:
a) 不能危及患者的身体健康及生命安全、临床状况;
b) 不论胶原蛋白植入剂用于美容和/或组织器官再造,使使用者或患者达到美学和心理效果,都
要考虑到使用过程中的杂质所带来的风险或者副作用,应控制这些风险在最低限。
7.2 临床前评价
7.2.1 临床前评价通则
胶原蛋白植入剂的临床前评价应符合YY/T 0640-2008中7.2的要求。
根据实验的要求,所有测试样品都应是最终灭菌后的器械或者组分。
样品数量的选择应符合本标准的要求。
注:本标准中对临床前评价、已经验证的测试方法反映了当前的技术发展水平。
7.2.2 外观
应为白色、乳白色或微黄色粘稠状液体,无肉眼可见的异物。
7.2.3 装量
应不低于标示装量的90%。
7.2.4 动力黏度
应在标示范围内。
7.3 化学特性
7.3.1 Ⅰ型胶原蛋白鉴别
经SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分析,样品的电泳条带与Ⅰ型胶原蛋白对照品进行比较,其电泳条
带应一致。
7.3.2 胶原蛋白含量
应为标示量的80%~120%。
7.3.3 杂蛋白分析
植入剂中杂蛋白总量应在总蛋白的1%以下。
注:当任意一种杂蛋白含量超过1%时,应进行定性定量分析。
7.3.4 pH
植入剂pH应在6.0~8.0范围内。
7.3.5 炽灼残渣
植入剂炽灼残渣应不大于10mg/g(质量分数)。
7.3.6 重金属总量和微量元素
7.3.6.1 重金属总量(以铅Pb计)
植入剂重金属总量(以铅Pb计)应不大于10μg/g(质量分数)。
7.3.6.2 微量元素
砷应不大于1μg/g(质量分数);铬、镉、铜、铁、汞、镍、铅、钼总量应不大于50μg/g(质量分数)。
7.3.7 熔点
植入剂熔点应在标示范围内。
7.3.8 酸水解产物
应确定植入剂酸水解最终产物(氨基酸)的组成。
7.3.9 色氨酸检查
醋酸与硫酸两液界面应不出现紫红色环。
7.3.10 其他添加剂
制造商应按GB/T 16886.17要求,建立并规定有害添加剂许可限量。
7.4 生物学性能
7.4.1 无菌
Ⅰ型胶原蛋白植入剂应无菌。
7.4.2 生物学评价
7.4.2.1 生物学评价通则
应按GB/T 16886.1的要求对植入剂进行生物学评价。
应在材料的化学表征、毒代动力学和有关毒性风险评价的科学数据基础上进行毒理学评价。如有
必要,还应该基于详细测试并获得数据后再进行毒理学评价。
评价包括短期和长期的潜在影响,包括细胞毒性、刺激反应、致敏性、遗传毒性、皮下植入、免疫原
性、全身毒性和致癌性。
除皮肤刺激外,制造商应该决定并论证是否有必要进行体内测试。
7.4.2.2 细菌内毒素含量
植入剂的细菌内毒素含量应小于0.5EU/mL。
8 检验方法
8.1 外观
将Ⅰ型胶原蛋白植入剂垂直置于伞棚灯下,照度为1000lx,任意旋转,从水平方向观察,应符合
7.2.2规定。
8.2 装量
按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录 ⅩF规定的方法进行,应符合7.2.3规定。
8.3 动力黏度
采用旋转式黏度计,按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录 Ⅵ G第二法进行,在剪切
速率不小于0.25Hz,(25±0.1)℃ 条件下测试,结果应符合7.2.4的规定。
8.4 Ⅰ型胶原蛋白鉴别
用3%的乙酸或0.01mol/L的盐酸将样品稀释成胶原蛋白浓度为1mg/mL~2mg/mL的溶液。
按《中华人民共和国药典(三部)》(2010年版)附录ⅣC规定的方法进行,用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳
法,分离胶浓度为7%,加样量为20μL。样品、Ⅰ型胶原蛋白对照品经过分析后,结果应符合7.3.1的
规定。
8.5 胶原蛋白含量
按附录A的方法进行,结果应符合7.3.2的规定。
8.6 杂蛋白分析
按附录B的方法进行,结果应符合7.3.3的规定。
8.7 pH
按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录 Ⅵ H 规定的方法进行,结果应符合7.3.4的
规定。
8.8 炽灼残渣
按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录 Ⅷ N 规定的方法进行,结果应符合7.3.5的
规定。
8.9 重金属总量和微量元素
8.9.1 重金属总量(以铅Pb计)
取炽灼残渣项下遗留的残渣,按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录 Ⅷ H第二法进行,
结果应符合7.3.6.1的规定。
8.9.2 微量元素
按附录C规定的方法进行,结果应符合7.3.6.2的规定。
8.10 熔点
按附录D规定的方法进行,结果应符合7.3.7的规定。
8.11 酸水解产物
按A.1规定的方法,制备样品酸水解检验液,通过氨基酸分析仪来测定植入剂酸水解最终产物中
的氨基酸组成,结果应符合7.3.8的规定。
8.12 色氨酸检查
按附录E规定的方法进行,结果应符合7.3.9的规定。
8.13 添加剂
根据使用添加剂的不同,制造商应首先选用《中华人民共和国药典》的方法,如果药典无检验方法或
检验方法不适用,所使用的方法应经过验证可靠。按照上述方法测定,结果应符合7.3.10的规定。
8.14 无菌
按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录 Ⅺ H规定的方法进行,应符合7.4.1的规定。
8.15 生物学评价
8.15.1 生物学评价原则
按GB/T 16886进行,应符合7.4.2.1规定。
8.15.2 细菌内毒素含量
按《中华人民共和国药典(二部)》(2010年版)附录ⅪE规定的方法进行,应符合7.4.2.2的规定。
9 临床评价
YY/T 0640-2008中7.3要求适用。
ISO 14155-1和ISO 14155-2的要求适用于临床研究。
注:ISO 14155-1的附录A提供了文献综述的其他信息。
临床评价是为了评估局部并发症发生的频率和几率。应明确临床评价的认可标准,以便为风险/效
益评估提供植入物在安全、性能方面的证据。应对足够数量的患者进行较长时间的随访记录,准确分析
结果,得出植入物的临床数据。
制造商提供的临床数据应该由以下两方面获得:
a) 按适当的程序,对植入剂植入后产生的疑问,有预期的进行临床研究;
b) 文献,以往的临床研究结果或植入剂使用经验的资料(这些植入剂与将要评价的植入剂具有
类似设计参数和性能特征)。
采用文献数据或者得到使用其他产品的数据时,应该遵循以下准则:
---在关键设计参数和性能特征方面,被评价的产品与其他报告中的产品的等同性要进行论证。
---所有的数据应该来源于严格的临床试验、对照试验和病例记录。临床数据出自于有丰富经验
和知识的专家,并进行了严格的评估。这些数据应该出版在同行综述性杂志中。单独案例汇
总或者来源于缺乏事实根据的观点不能作为临床评价的证据。
10 上市后监督
YY/T 0640-2008中7.4的要求适用。
11 制造
YY/T 0640-2008中第8章要求适用。
12 包装
YY/T 0640-2008中第10章要求适用。
13 由制造商提供的信息
13.1 通则
YY/T 0640-2008中第11章的要求以及下列要求适用。
13.2 植入剂材料
制造商应给出植入剂材料说明。
13.3 标称装量
应注明植入剂标称装量。
13.4 有关预期寿命的信息
制造商应按照预先设计提供器械预期持续效能的相关信息。这些相关信息包括对植入剂实际寿命
有重要影响因素的指征。
注:实际上,不可能精确预知植入剂的实际寿命,这种预测仅仅是设计要求。
13.5 使用说明书
如果适用,使用说明书须包括如下信息:
a) 制造商名称和地址;
b) 植入剂的描述,包括类型、主要的化学成分;
c) 如果适用,包装中内容物为无菌和所使用灭菌方法的表示;
d) 植入剂预期一次性使用的说明;
e) 预期寿命,根据13.4进行的表述;
f) 植入剂的预期目的的明确陈述;
g) 植入剂的预期性能和任何非预期的副作用;
h) 贮存条件;
i) 禁忌症;
j) 使用说明(特别是过敏的皮试和判断规则);
k) 单次注射的最大剂量和注射频次;
l) 植入剂使用前,所需的任何处理和操作细节;例如,最终装配、清洁、灭菌等;
m)潜在的并发症以及相应的解决办法;
n) 手术及术后护理注意事项;
o) 医疗随访的建议;
p) 对于植入剂如不能一次使用完,任何专门的贮存和/或处理条件。
13.6 标签
应包括至少两个附加标签贴附在手术记录和联系卡片上。
附加标签应列出:
a) 产品名称和商品名;
b) 制造商名称和地址;
c) 产品序列号和/或批号;
d) 注射部位及注射量;
e) 患者姓名和联系方式。
13.7 告知患者的信息
一份关于要求医生保证能够向患者提供以下描述的最少信息的声明;以下信息应该在手术前由使
用者告知患者,一些相关告知的内容还应该在手术后以适当的方式提供(例如填写在患者卡上):
a) 产品名称或商品名,制造商地址;
b) 植入剂的描述,包括类型、主要的化学成分;
c) 追溯用的制造商识别卡(例如:序列号和批号)等;
d) 实际注射量;
e) 预期寿命,按照13.4表述;
f) 术前警告“注射植入剂的过程为不可逆过程,一旦注射通过任何方法都不可能取出这些植入
剂”;
g) 预期效果;
h) 预期风险信息包括所有潜在的局部并发症,例如:过敏反应、炎性反应、流动或者位移至非预期
部位,还应该说明其他潜在的影响健康的全身反应;
i) 副作用:例如疼痛、感染、外形不满意(不对称、移位、瘢痕)等;
j) 需要向外科医生咨询医疗随访事宜;
k) 提示患者当怀疑有并发症发生的时候应该向医生咨询。
附 录 A
(规范性附录)
胶原蛋白含量测定
A.1 方法一 氨基酸分析仪测定法
A.1.1 原理
羟脯氨酸是胶原蛋白中含有的特异性氨基酸,且含量比较稳定。将试样在110℃和c(HCl)=
6mol/L盐酸作用下,水解成单一氨基酸,再用氨基酸分析仪测定样品中羟脯氨酸的含量,可以计算出
样品中胶原蛋白的含量。
A.1.2 仪器与试剂
A.1.2.1 仪器
天平。
氨基酸分析仪。
旋转蒸发仪或浓缩器。
恒温箱或水解炉。
A.1.2.2 试剂
L-羟脯氨酸对照品:国家标准品。
盐酸溶液,c(HCl)=6mol/L:将优级纯盐酸与水等体积混合。
洗脱用柠檬酸钠缓冲液:按仪器使用说明书配制。
茚三酮溶液:按仪器使用说明书配制。
A.1.3 L-羟脯氨酸对照品溶液制备
A.1.3.1 L-羟脯氨酸对照品储备液:取L-羟脯氨酸对照品适量于100mL容量瓶中,精密称定,加水溶
解并稀释至刻度。
A.1.3.2 L-羟脯氨酸对照品溶液:精密量取L-羟脯氨酸对照品储备液,加水稀释至刻度。
A.1.4 样品制备
取样品置于水解管中,精密称定,加入6mol/LHCl适量,充氮封管。110℃水解22h~24h,冷
却,置旋转蒸发仪瓶中,60℃减压蒸发至干。用水洗涤蒸发瓶,转移洗涤液至容量瓶中,加水定容至刻
度,制得供试液。供试液与对照品溶液中L-羟脯氨酸浓度相对偏差应在±10%内。
A.1.5 测定
对照品溶液、供试液用0.2μm的膜过滤后,分别注入氨基酸分析仪进行测定。记录对照品溶液、供
试液中羟脯氨酸的峰面积。
A.1.6 结果与计算
样品中胶原蛋白含量按式(A.1)进行计算。
X=cst×
Asa
Ast×
n×k (A.1)
式中:
X ---样品中胶原蛋白含量,单位为毫克每毫升(mg/mL);
cst ---对照品中L-羟脯氨酸的浓度,单位为毫克每毫升(mg/mL);
Asa---供试液中羟脯氨酸的峰面积;
Ast---对照品溶液中羟脯氨酸的峰面积;
n ---样品稀释倍数;
k ---换算系数。由制造商提供经验证的数据。
注:本法为仲裁法。
A.2 方法二 天狼星红染色法
A.2.1 原理
天狼星红与胶原蛋白特异性结合,经氢氧化钠溶液洗脱、离心后获得红色复合物,在540nm波长
条件下测定吸光度,确定样品中胶原蛋白含量。
A.2.2 仪器与试剂
A.2.2.1 仪器
分光光度计或酶标仪。
离心机。
A.2.2.2 试剂
天狼星红胶原蛋白测定试剂盒(包括含有天狼星红的苦味酸溶液的染色剂;0.5mol/L的氢氧化钠
碱性反应试剂;溶解在0.5mol/L的醋酸溶液中的浓度为1mg/mL胶原蛋白标准品)。
A.2.3 测定
按试剂盒操作说明书制备胶原蛋白标准品系列溶液、供试液后,分别对它们进行测定,绘制胶原蛋
白标准品吸光度值-浓度标准曲线,根据标准曲线求得样品中胶原蛋白含量。
附 录 B
(规范性附录)
杂蛋白总量测定
B.1 原理
利用胶原蛋白具有其他......
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