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YY/T 0618-2017 英文版 505 YY/T 0618-2017 3分钟内自动发货[PDF],有增值税发票。 医疗器械细菌内毒素试验方法 常规监控与跳批检验 有效

基本信息
标准编号 YY/T 0618-2017 (YY/T0618-2017)
中文名称 医疗器械细菌内毒素试验方法常规监控与跳批检验
英文名称 Test methods for bacterial endotoxins of medical devices--Routine monitoring and alternatives to batch testing
行业 医药行业标准 (推荐)
中标分类 C30
国际标准分类 11.040.01
字数估计 34,321
发布日期 2017-02-28
实施日期 2018-01-01
旧标准 (被替代) YY/T 0618-2007
起草单位 山东省医疗器械产品质量检验中心、国家食品药品监督管理局天津医疗器械质量监督检验中心、上海松力生物科技有限公司
归口单位 全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC 248)
提出机构 国家食品药品监督管理总局
发布机构 国家食品药品监督管理总局

YY/T 0618-2017: 医疗器械细菌内毒素试验方法 常规监控与跳批检验
YY/T 0618-2017 英文名称: Test methods for bacterial endotoxins of medical devices-Routine monitoring and alternatives to batch testing
ICS 11.040.01
C30
中华人民共和国医药行业标准
代替YY/T 0618-2007
1 范围
本标准规定了适用于测定医疗器械、组件或原材料的细菌内毒素试验方法的基本准则。
注:虽然本标准的范围限定为医疗器械,但本标准规定的要求和给出的指南可能也适用于其他医疗产品。
本标准不适用于细菌内毒素以外热原的评价。
5 无热原标签
5.1 直接或间接与血管内、淋巴内或鞘内接触的产品,或是可能与类似全身接触的产品(如输液器、转
移器、导管、植入物和输液组件)、或是眼内使用的眼科产品(如硅油、黏弹性产品、眼内透镜)应评价内毒素。
5.2 满足内毒素限值要求的产品可给出声称无热原的标签。
注:产品通常不标示无热原,因为无热原意味着绝对不含细菌内毒素。而所有BET方法的固有检出限都无法使试
验证实绝对不含有细菌内毒素。
5.3 任何采用标识标称无热原的产品应具有确切的证明,这些证明可包括:
---由经认定的人员采用确认过的细菌内毒素试验直接检验产品;
---生产过程生产出无热原的产品的形成文件的确认;或
---符合某一适用标准和/或要求的其他证据。
5.4 试验过程中应包括声称无热原的产品的所有组件。豁免包装内任一产品件都宜形成文件(如某一
把手或束带)。声称“无热原的液路”应通过对所用液路的相关组件和表面的适当评价来予以支持。
5.5 对于多组件的套装类产品,其标签和声称应与包中与循环、淋巴或脑脊液系统接触组件的形成文
件的评价相一致。这一标签宜与包及其组件的预期临床应用相一致。
5.6 应依据适宜的法规要求测定产品内毒素限值。
注:GB/T 14233.2-2005中推荐给出了医用输液(血)、注射器具的内毒素限值。
6 产品单位选择
6.1 细菌内毒素试验中产品单位选择的抽样准则是以生产过程受控并且符合质量管理体系要求为前提。
6.2 试验产品单位的选择应基于抽样方案中规定的准则,这一准则可基于法规的要求、已公布的统计
学方案或指南,或生产运行的确认。
6.3 抽样母体(group)一般规定为生产批。如有数据支持不同的选择基数或选用跳批检验,样本选择
可基于抽样母体不是一个生产批。如选用跳批检验,见第10章、B.6~B.8和B.10。
注:抽样母体不是一个生产批的抽样规范中宜包括风险评定,以评价用于建立抽样母体准则的适宜性(参见附录B)。
6.4 检验样本宜在成品中选取,这包括了所有可能影响或提高内毒素水平的因素(例如,包装)。
注:用于内毒素检验的样品可从被其他生产质量项目中拒收的产品中抽选,前提是该拒收样本能代表非拒收产品。
6.5 样本可包括灭菌前和灭菌后产品。灭菌后的样本包含了所有可能影响产品或内毒素试验的因素。
如选择灭菌前的样品检验,样本代表最终产品内毒素水平的可接受性应形成文件。所开展的检验程序
宜持续反映灭菌前或灭菌后的样本。等同性确认指南参见B.6.5。
注:对于促微生物生长的产品,选择灭菌前的样品可能不合适。
6.6 在多组件套装类产品(程序包)或成套产品检验中,依据该产品的使用情况的不同,有时可对每一
组件单独评价,有时则可将所有内装物视为一个整体器械评价。标准试验程序宜适用于每一组件的情
况。将成套产品或套装作为一个独立单元时,应在不改变方法的前提下考虑样品制备和适用的产品内毒素限值。更多指南参见B.6.6。
7 技术的选择
7.1 检验实验室当前有三种细菌内毒素检验技术可供选择。每一技术的选择宜建立在实验室技能、经
验、样品量要求、数据处置要求和试验样品性质之上的充分评定。当前技术和方法包括:
a) 凝胶技术:限值试验和测定方法;
b) 显色技术:动力学和终点方法;
c) 浊度技术:动力学和终点方法。
三种方法的信息参见附录B。
7.2 所选方法应按第8章进行确认。如改变试验方法或技术,应进行确认/验证(见8.6)。
8 方法学确认
8.1 试验内毒素限值鉴定
8.1.1 试验内毒素限值定义为某一产品浸提液中可能存在的内毒素最大允许浓度,它与产品内毒素限
值相关。参见附录B,确定产品内毒素限值。
8.1.2 一旦确定了产品内毒素限值,试验内毒素限值可按式(1)计算:
8.2 最大有效稀释倍数(MVD)
8.2.1 产品有时可能干扰细菌内毒素试验(抑制/增强)。通常采用内毒素检查用水(LRW)或其他适宜
稀释剂稀释产品浸提液的方法减轻干扰。因为稀释也会对可能存在的内毒素稀释,因此要有一个允许
稀释限度。最大有效稀释倍数按式(2)计算:
8.2.2 如某一产品按 MVD进行试验,宜将该内毒素试验视为定性试验。结果表述为通过/不通过。
阳性结果表明产品的内毒素含量超出了规定的内毒素限值。阴性结果则表明通过该试验。
8.2.3 当一产品在低于 MVD的稀释度进行试验时,可能需要进行附加稀释以确定阳性结果是否满足
试验要求。可采用稀释来获得某一有效的试验结果。附加稀释可能不需要确认。除水以外的稀释剂在
使用时可产生干扰作用,宜进行再确认。
8.3 试剂和分析人员资质认定
8.3.1 预试验(标示值的认定/线性的证实)
8.3.1.1 凝胶技术用预试验
应通过检验对每批鲎试剂的标示灵敏度(λ)进行验证。该试验应在4个2倍稀释系列(例如:2λ、λ、
0.5λ、0.25λ的稀释度)和一个阴性对照中进行。该稀释系列的几何平均终点应在0.5λ~2λ的范围内。
一旦被认定,标示灵敏度用于所有计算。标示灵敏度的几何平均值按式(3)计算:
8.3.1.2 显色/浊度技术用预试验
验证需证实线形标准曲线跨越常规分析中所用的内毒素稀释范围。应至少用3个不同的内毒
素浓度建立标准曲线。如标准曲线范围大于2个lg,宜在曲线范围内每增加1个lg,增加一个标准。各
内毒素浓度宜进行3个平行试验。在初次质量控制试验中,不宜取各点的均值来计算线性,线性要求与
鲎试剂生产商标示的内毒素浓度范围的相关系数的绝对值|r|≥0.980。
如标准曲线范围小于2个lg,建议用2倍稀释建立标准曲线。如果标准曲线大于2个lg,宜用10倍稀
释建立标准曲线,且在该标准曲线范围内每增加1个lg插入一个标准。标准曲线不宜超过4个lg,因
为大于5个lg或以上的曲线是不合适的,会产生假阴性结果。
在试剂鉴定中确定的该标准曲线范围,将用于常规检验。
8.3.2 分析人员资质认定
每个从事细菌内毒素试验的分析人员应进行能力确认,分析人员的能力确认程序与8.3.1预试验所规定的程序相同。
8.4 产品鉴定/确认
8.4.1 总则
每一产品或产品母体(参见B.6.3)应经过鉴定/确认,以充分证实试验样品自身对细菌内毒素试验
系统不会产生抑制、增强,否则会对BET的准确度和灵敏度有干扰作用。样品干扰信息见8.5。
每个产品或每一类产品至少应使用三批进行初次鉴定/验证研究。
8.4.2和8.4.3给出了产品鉴定的方法。
8.4.2 凝胶技术
8.4.2.1 按表1制备溶液。样品溶液稀释度应小于或等于MVD,且试验系统中不应含有任何可检出的
内毒素。试验各内毒素加入量的稀释系列和阴性对照。各内毒素加入量稀释系列的几何平均终点浓度
应按8.3.1预试验所列公式测定[式(3)]。
9 技术的使用
9.1 关键试验参数
9.1.1 温度
细菌内毒素试验方法通用的孵育温度为(37±1)℃。参见试剂生产商使用说明书选择适宜的参数。
9.1.2 时间
鲎试剂生产商的产品使用说明书给出了试剂加入和孵育时间长度,凝胶细菌内毒素试验方法通用孵育时间为(60±2)min。
9.1.3 pH
鲎试剂生产商的使用说明书会给出内毒素反应的最佳pH范围。如试验中pH超出该范围可能会
导致干扰作用。如在确认试验中产品阳性对照的pH可接受,以后可能就不需再进行pH测量。但是,
如在确认中必须调整pH,则在以后的常规试验中应测量pH。
9.2 设备和试剂
9.2.1 由于细菌内毒素试验要求限定温度范围,用于凝胶试验孵育的加热箱或水浴宜记录孵育期间温
度。机械移液管(包括固定式的、可调的和重复使用单元)应定期进行校准。如实验室采用显色或浊度
技术,应按照生产商的使用说明和确认要求对硬件和软件进行鉴定。不是无热原的供应的材料(如微孔
板)应在使用前进行仔细的评价(见4.6.4),以确保不会干扰检验实验室的测定。
9.2.2 试验所用的全部鲎试剂应为有证产品。内毒素工作标准品的活性应用内毒素国家标准品进行
标定,由检测实验室进行或由鲎试剂制造商提供给检测实验室标定文件。
9.2.3 鲎试剂生产商的产品标签会给出冷冻干燥和复原试剂的贮存要求。实验室的贮存条件如与生
产商推荐的条件不同,则应对贮存条件进行确认。
9.3 样品制备
9.3.1 总则
9.3.1.1 用于试验的样品宜按照防止内毒素水平改变的方式采集和贮存。
9.3.1.2 常规细菌内毒素试验应采用确认时所用的样品制备/浸提方法。产品可经冲洗或浸泡来制备
试验冲洗液或浸提液,所用的浸提方法视产品标示无热原的情况而定。
注:长期以来,细菌内毒素试验无公认的浸提方法。但已建立了带有一个确保患者安全的安全因子的内毒素限值
(参见附录A.8)。
9.3.2 医疗器械
9.3.2.1 通常将各器械集中在一起浸提进行常规内毒素试验。当试验测定单位器械内毒素水平或器械
间变异性时,需分别对器械进行试验。参见附录B或相关法规中适宜取样数量的准则。
9.3.2.2 为了保证患者致热阈值的安全性,通常一个批次的内毒素限值是指最多10个器械汇集在一起
的测得值。如果是对一个器械单元进行检验,可对该产品内毒素限值进行评价。B.8.1.1中给出了附加信息。
9.3.2.3 通常将器械浸入到LRW 中进行样品浸提,可使用除热原器具将器械分割或拆解后浸提。最
短浸提时间在37℃~40℃温度下为15min,或在受控室温(一般为18℃~25℃)下不少于1h,或其
他证实过的同等条件。建议在浸提过程辅以搅动。
9.3.2.4 对标示“无热原的液路”的器械,将已加热至37℃±1℃的内毒素检查用水注入液路,使浸提
液与液路接触,在受控室温(一般为18℃~25℃)下不少于1h,或其他同等的条件。适宜时,将每一样
品的浸提液混合获得汇集的样品试验液。
9.3.2.5 用于浸提器械的LRW的体积可视器械的大小情况而定。按8.1计算试验内毒素限值、或可用
于汇集后浸提液的最大量。为了克服干扰,样品浸提液可进一步稀释至不超过计算出的 MVD的水平,见8.2。
9.3.3 液体/生物制品
9.3.3.1 只要产品鉴定表明不稀释状态下无干扰,液体医疗器械或液态生物学组分可不浸提而直接试
验。为了克服干扰可能需要稀释,前提是不超过 MVD。
注:必要时,宜将粉末溶解、复原或浸提进行试验。
9.4 常规检验和监视
9.4.1 凝胶限度试验
按表3所列制备试验溶液。样品溶液和产品阳性对照宜用稀释不超过 MVD的方式制备。
9.4.2 凝胶测定(凝胶半定量试验)
按表4所列制备溶液。样品溶液的稀释系列用于将一种含内毒素的样品稀释至有利于确认的终
点,没必要检验全部系列稀释液,除非样品原液出现阳性结果。只要测定试验终点,就没必要检验全部
系列稀释液。可能需要通过附加稀释对样品中的内毒素进行定量。
9.4.3 显色和浊度技术常规试验方法见8.4.3。
9.4.4 试验频次
应按照形成文件的具有规定的抽样频次数和样本大小的抽样方案(见第6章)进行细菌内毒素试
验。选择的抽样频次应适当,以保证所有生产批的内毒素水平能符合规定的限值。成品试验频次的确
定还可能受到过程和材料的控制程度、关键原材料的检验程序和/或过程监视的影响。对于不是每批进行的检验频次见第10章。
9.5 结果解释
9.5.1 一个有效的常规试验需要观察到以下的结果:
a) 对于凝胶技术,标准对照系列认定λ在0.5λ~2λ范围内。对于显色和浊度技术,标准曲线|γ|值最小为0.980。
b) 阴性对照无反应(全部方法)。对于显色和浊度试验,阴性对照的平均值小于对照系列中最低标准的平均值。
c) 对于凝胶技术,产品阳性对照被回收(即为阳性结果)。对于显色和浊度技术,产品阳性对照的
回收范围在已知加入内毒素浓度的50%~200%。
9.5.2 对于凝胶限值试验,供试品的各参数的有效性符合9.5.1并且样品溶液两支试管均为阴性结果时则是可接受的。
如任一样品管中出现阳性结果,则参见附录C。
9.5.3 对于凝胶测定,通过计算各系列平行管终点浓度,并将各终点的稀释倍数乘以λ,确定样品溶液
中的内毒素浓度。样品的内毒素浓度为各平行管稀释系列的几何平均终点浓度。必要时,可用样品溶
液的内毒素浓度采用适当的数学因子(即:样品/浸提液量、产品重量、样品与产品比例等)计算每单位产品的总内毒素。
如试验采用稀释的样品溶液,用浸提原液乘以稀释倍数计算其内毒素浓度。
如测定的试验样品的内毒素水平小于产品的内毒素限值则是可接受的。
如测定试验样品的内毒素大于产品的限值,则参见附录C。
9.5.4 显色法和浊度法中,在修正稀释度和浓度后如样品溶液各管的平均内毒素浓度小于产品内毒素
限值,则试验制备符合试验。
9.5.5 如内毒素水平超过产品内毒素限值,则参见附录C。
9.6 变更控制
保持产品鉴定/确认的规定要求见8.6。
9.7 超限值和失败调查当某一样品超过该产品内毒素限值时,应进行调查(参见附录C)。
10 跳批检验
注:跳批检验的具体指南参见附录B。
10.1 总则
通常采用对最终产品的产品放行批检验认定产品的无热原。如已经证实生产过程、过程输入(组件
和设施)以及生产环境处于良好的控制,并能持续生产出内毒素水平符合规定的限值的产品,则可采用
跳批检验。证实宜包括充分的批检验历史数据,生产过程控制和显示可接受内毒素水平的过程输入检验。
当有法规/规章要求对每批检验时,可能不允许采用跳批检验(参见B.10.1)。
10.2 跳批检验的确定准则
10.2.1 过程风险管理计划和分析应识别内毒素污染的关键工序或控制点(见10.3.1)。
注:宜意识到,采用跳批检验可能会导致生产过程中的非人为性改变的检出能力的降低,这种改变有可能导致产品
的内毒素水平超限值。因此,在采用跳批检验前应对其降低检出非人为性改变的能力的相关风险进行评价。
10.2.2 跳批检验应由相应的生产运行设计(见10.3.2)、鉴定/确认(见10.3.1)和控制(见10.3.3和
10.4),以及必要时定期评审和鉴定(见10.5)予以支持。
10.2.3 如采用跳批检验,应对进行跳批检验的理由形成文件,并应规定抽样方案,包含发生失败的抽
样方案,以及必须返回到跳批检验或降低抽样方案的要求。
10.2.4 跳批检验可能包括多项选择,包括减少试验样品数量、减少试验频次或从系列产品中选择有代
表性的产品或从......
   
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