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| 标准编号 | YY/T 1302.2-2015 (YY/T1302.2-2015) | | 中文名称 | 环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求 第2部分:微生物要求 | | 英文名称 | Physical requirements and microbiological performance of ethylene oxide sterilization. Part 2: Microbiological aspects | | 行业 | 医药行业标准 (推荐) | | 中标分类 | C47 | | 国际标准分类 | 11.080.01 | | 字数估计 | 20,292 | | 发布日期 | 2015-03-02 | | 实施日期 | 2016-01-01 | | 引用标准 | GB/T 19974-2005; ISO 11135-1-2007; ISO/TS 11135-2-2008; ISO 11138-1-2006; ISO 11138-2-2006; ISO 11737-1-2006; ISO 11737-2-2009; ISO 14161-2009 | | 起草单位 | 泰尔茂医疗产品(杭州)有限公司 | | 归口单位 | 全国消毒技术与设备标准化技术委员会 | | 标准依据 | 国家食品药品监督管理总局公告2015年第8号 | | 提出机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 发布机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 范围 | 本部分规定了环氧乙烷灭菌微生物方面的过程定义、确认、过程有效性维护等。本部分适用于医疗器械及其他相关产品或材料的环氧乙烷灭菌过程, 为环氧乙烷(EO)灭菌过程的开发和确认中的各种微生物方面问题提供了解决方法。本部分还为采用ISO 11135-1-2007和ISO/TS 11135-2-2008标准的医疗器械制造商(包括使用外包灭菌工厂或外包灭菌操作的制造商)提供额外的应用指南。YY/T 1302的本部分未包括可能对产品生物负截和灭菌过程有影响的各个因素。 | YY/T 1302.2-2015
Physical requirements and microbiological performance of ethylene oxide sterilization.Part 2: Microbiological aspects
ICS 11.080.01
C47
中华人民共和国医药行业标准
环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求
第2部分:微生物要求
2015-03-02发布
2016-01-01实施
国家食品药品监督管理总局 发 布
目次
前言 Ⅲ
1 范围 1
2 规范性引用文件 1
3 术语和定义 2
4 过程定义 2
4.1 过程定义考虑事项 2
4.2 过程定义方法 4
4.3 灭菌过程定义疑难解答 9
4.4 过程挑战装置(PCD) 10
5 确认 12
5.1 微生物性能鉴定(MPQ) 12
5.2 灭菌装载 13
5.3 模拟预期过程条件 14
5.4 确认装载的放行 14
5.5 小批量放行 14
6 过程有效性维护 15
6.1 失败调查 15
6.2 再鉴定 16
前言
YY/T 1302《环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求》由以下2部分组成:
---第1部分:物理要求;
---第2部分:微生物要求。
本部分为YY/T 1302的第2部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国消毒技术与设备标准化技术委员会(SAC/TC200)归口。
本部分起草单位:泰尔茂医疗产品(杭州)有限公司、施洁医疗技术(上海)有限公司、广州阳普医疗
科技股份有限公司、国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:林玉清、翁辉、徐海英、苗晓琳、周志龙、贾永前、龚耀仁。
环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求
第2部分:微生物要求
1 范围
YY/T 1302的本部分规定了环氧乙烷灭菌微生物方面的过程定义、确认、过程有效性维护等。
本部分适用于医疗器械及其他相关产品或材料的环氧乙烷灭菌过程,为环氧乙烷(EO)灭菌过程的
开发和确认中的各种微生物方面问题提供了解决方法。本部分还为采用ISO 11135-1:2007和
ISO/T S11135-2:2008标准的医疗器械制造商(包括使用外包灭菌工厂或外包灭菌操作的制造商)提供
额外的应用指南。
YY/T 1302的本部分未包括可能对产品生物负载和灭菌过程有影响的各个因素。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 19974-2005 医疗保健产品灭菌 灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常
规控制的通用要求
ISO 11135-1:2007 医疗保健产品的灭菌 环氧乙烷 第1部分:医疗器械灭菌过程的开发、确认
ISO/T S11135-2:2008 医疗保健产品的灭菌 环氧乙烷 第2部分:ISO 11135-1:2007使用指
ISO 11135-1)
ISO 11138-2:2006 医疗保健产品灭菌 生物指示物 第2部分:环氧乙烷灭菌用生物指示物
ISO 11737-1:2006 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分:产品上微生物总数的估计(Ster-
ISO 11737-2:2009 医疗器械的灭菌 微生物学方法 第2部分:确认灭菌的无菌试验
ISO 14161:2009 医疗保健产品灭菌 生物指示物选择、使用及检验结果判断指南(Sterilization
3 术语和定义
ISO 11135-1:2007和ISO 11135-2:2008中界定的术语和定义以及下列术语和定义均适用于本
文件。
3.1
受损组织 compromisedtissue
有意或意外地打开、暴露或损伤的皮肤或黏膜。
3.2
染菌载体 inoculatedcarrier
在其表面或内部接种规定数量测试菌的支持性材料。
4 过程定义
4.1 过程定义考虑事项
4.1.1 概述
过程定义的目的是为灭菌过程建立具体规范用于指定产品的性能鉴定(PQ)。若常规处理有额外
的放行要求,过程定义对规定用参数放行的新产品和新灭菌周期尤为重要。周期开发方法的选择基于
多种因素,包括产品生物负载的性质、包装、生产条件、灭菌设备和成本。通常通过生物指示物(BI)/生
物负载法(过度灭杀法)或其他已确认方法,以开发达到产品要求的无菌保证水平(SAL)所需的参数。
4.1.2 环氧乙烷暴露参数
利用周期开发信息并考虑所涉及产品的SAL以计算获得环氧乙烷周期暴露参数。公认的SAL
包括:
a) 接触受损组织或者身体无菌部位的产品,SAL为10-6;
b) 不接触受损组织或身体无菌部位的产品,SAL为10-3。
注:通常标记“无菌”的产品的SAL为10-6。不同国家对于标记为“无菌”的产品的SAL要求可能会不同。
多无菌保证水平要求的产品---有些产品含有不同预期用途的部件或组件。在器械包中,用于未
受损皮肤或黏膜或预期不与患者接触的部件,与预期与内部组织、神经系统或血液接触的部件相比,有
不同的SAL要求。基于器械的预期用途,灭菌过程对于每个组件都应达到要求的杀灭率。
4.1.3 产品包装
产品包装应是透气的、并能耐受抽真空/压力上升变化以及抽真空/压力上升速率。
4.1.4 过程开发方法
若产品在受控环境下生产且生物负载数量持续较低,用于识别灭菌参数的过程开发方法可以是生
物负载/生物指示物法,但需了解产品上的不同微生物种类。
4.1.5 过程开发研究取样考虑事项
研究开始前,过程开发研究应考虑以下两个因素:
a) 确定使用方法:部分阴性法或直接计数法。若采用部分阴性法获取数据,建议每个测试周期使
用20个样品。若采用直接计数法获取数据,应至少使用5个样品。详见ISO 11138-1:2006。
若过程开发在较大的生产型灭菌柜内实施,作为微生物性能鉴定的一部分,则实际使用的样品
数量应大于ISO 11138-1:2006或ISO 11135-1:2007的附录C所要求的数量。
b) 测试样品放置位置。若微小变化对数据分析是关键的,则所有样品都应放置在灭菌柜的特定
位置,该位置经证实为“最冷点”且通常反映测试样品在装载中放置的“最恶劣情况”(见
4.1.6.1)。生物指示物样品位置选择参考表1。
若研究是作为灭菌柜初始微生物性能鉴定的一部分,则测试样品应分布于整个柜室,以了解装
载对PCD灭菌的潜在影响,或者,除了为灭菌产品建立灭菌参数而进行预期的部分暴露以外,
还应进行独立的微生物性能鉴定研究。
注:当样品要求已明确时,应考虑是否将部分周期作为微生物性能鉴定周期。这些研究用于显示整个生产型灭菌
器可达到的杀灭率,因而建议使用特定样品数量。根据ISO 11135-1:2006标准,样品数量应基于生产型灭菌柜
的容积进行确定。
4.1.6 试验型或生产型灭菌柜中采用的生物计数法和部分阴性法
4.1.6.1 计数法或部分阴性法
选择方法前,建议查阅4.2。
表1 生物指示物(BI)样品位置选择
灭菌柜类型 灭菌柜内BI样品的位置 建议
试验型/研究型灭菌柜
单一位置或者遍布于整个
装载
将数据转换至生产型灭菌柜可能存在问题。但是,小型
试验柜对过程参数的可控性比大型灭菌柜好,更容易获得生
物指示物/生物负载法或过度灭杀法的部分暴露结果(短周
期)。本表所列其余位置选择指南也同样适用于试验型灭菌
柜中的位置选择。若使用单一位置,该位置杀灭率增强的可
能性较小
生产型灭菌柜 单一位置-选定的位置
应尽可能使用装载温度/湿度分布数据以助于样品位置
的选择。基于装载的几何结构以及组成对整个装载的温度/
湿度渗透性的潜在影响选择该位置,该位置由灭菌专家判
定,可代表整个装载。所有无菌测试样品放置于某一选定位
置可抵消装载中不同位置的温度/湿度变化。为确定该位置
是否代表整个装载,可要求进行额外的杀灭率研究
生产型灭菌柜
单一位置-对于可达到的杀
灭率,装载中最坏情况的
位置
该位置位于生产型灭菌柜内,所有生物指示物位于装载
中的单一位置,该位置已被证实代表最难达到灭菌的位置。
存活曲线应在灭菌器内具有最小杀灭率的区域中获得。微
生物和/或参数分布数据可用于该位置的选择
生产型灭菌柜 分布于整个装载
该位置位于生产型灭菌柜内,生物指示物分布于整个确
认装载。将生物指示物分布于整个灭菌柜能获得代表整个
装在杀灭率的存活曲线
注:在生产型大小的灭菌器内进行开发研究,可能因测试周期灭菌剂注入和去除阶段产生的杀灭率,从而导致D
值和暴露时间计算不准确,见4.3疑难解答。
4.1.6.2 确定试验柜和生产柜之间的关系
由于灭菌柜大小和柜室内环氧乙烷注入/排除所需时间的原因,在生产型灭菌柜中并非总能获得微
生物灭活曲线。长时间注入和排除限制了获取指示物的微生物所需的部分复活能力。这些灭活曲线可
以在试验型柜室中开发,该试验型柜可以传递生产型灭菌柜使用的等同参数。为证明在试验型灭菌柜
和生产型灭菌柜中所获取的数据之间的关系,建议采用物理属性比较和/或密度比较的方法。试验型灭
菌柜中的灭菌条件应与生产型灭菌柜中获取的物理属性进行比较。
若使用小型试验柜建立产品生物负载抗力、放置在产品样品中或者模拟产品中合适的生物指示物
与使用的外部PCD之间的关系,将试验样品置于常规包装和最终包装箱配置中,以了解过程对包装箱
内产品的影响。因为EO注入和后抽真空时间很短,有助于BI/IPCD与待用于常规监测EPCD之间的
适宜性比较。由于常规产品托盘装载的多层渗透会影响最终杀灭率,要达到试验柜中所获得的相同杀
灭率耗时更长。因而,试验型灭菌柜中开发的所有参数应在生产型设备中加以确定以作为确认过程的
一部分。
此外,试验型装载容积与试验型柜可用容积的比值应代表用于生产型柜中的装载容积与生产型柜
容积的比值。试验型和生产型装载之间的比较应基于装载的等同性,不仅在重量/体积比上等同,还应
在产品和装载配置对灭菌过程所表现的挑战性上等同。
4.1.6.3 参数
可以通过比较以下因素确定在试验型和生产型两种灭菌柜中实施的研究之间的关系:
a) 预处理室内温度设定值和范围(若采用);
b) 预处理室内相对湿度设定值和范围(若采用);
c) 预处理时间;
d) 灭菌柜内温度设定值和范围;
e) 灭菌柜内相对湿度设定值和范围;
f) 灭菌柜内气体浓度设定值和范围(若在试验型灭菌柜内有气体分析仪器);
g) 所采用的灭菌剂(气体混合物)(即:所有气体的体积分数);
h) 气体驻留时间;
i) 真空压力/转移深度和速率;
j) 微生物杀灭率;
k) 解析室内温度设定值和范围(若采用);
l) 装载内温度和相对湿度范围。
通常认为装载中温度最低的位置或加热最慢的位置是最恶劣或最难灭菌的位置。对于生产型柜,
若已知上述条件和位置,应在试验型柜中进行模拟。
4.2 过程定义方法
4.2.1 概述
过程定义是指实施研究以确定灭菌过程的参数,这些参数在不影响产品功能、产品安全性或包装完
整性的情况下提供所要求的无菌保证水平(SAL)。上述研究可在小型开发型柜或大型生产型柜内进
行。在周期开发过程中小型研究型柜具有以下优势:
a) 快速进气;
b) 快速排气;
c) 较好的温度和气体浓度均匀性;
d) 检测样品易取回。
若仅可使用大型灭菌柜获取数据,且零驻留时间无微生物存活,应考虑不同的周期参数。
产品设计和包装可影响微生物杀灭的速率。因此,周期开发和确认过程中的研究应包括用于常规
生产的代表最终产品设计的产品。
用于开发有效的EO灭菌周期的常用方法包括生物指示物/生物负载法和过度灭杀法。过度灭杀
法包括半周期法和周期计算法。也可采用其他方法,如完全生物负载法。
PCD可用于周期开发的过度灭杀法和生物指示物/生物负载法。参见4.4。
4.2.2 评估周期杀灭率的方法
4.2.2.1 概述
估算或计算周期杀灭率的两种常用方法如ISO 11135-1:2007中所述为:直接计数法和部分阴性
法。有关建立D值方法,参见标准ISO 14161:2009和GB/T 19974-2005。
注:周期结束后,应尽快取回BI和产品样品。一旦样品取回,即按确认过的方法进行生物试验。
4.2.2.2 直接计数法
存活曲线法或直接计数法包括将染菌的PCD作用于递增的EO暴露时间、将BI从PCD中取出、
计算(计数)每个BI上的存活微生物数量。同ISO 11135-1:2007附录A所述,该方法可获得存活微生
物数量用于建立存活曲线。
通常微生物杀灭率遵守一级动力学规律,当灭菌条件(即:过程温度、RH和EO浓度)在驻留时间
阶段内保持在规格范围内时,该杀灭率在半对数曲线图上接近为一条直线。利用存活菌对数与相应的
气体暴露时间的回归分析,通过相关技术可建立存活曲线(图1和图2)。然后,利用回归直线的斜率估
算PCD的微生物菌量的SLR(即:微生物菌量降低90%或1个对数值所需的时间)。
注:在给定的一组条件下,PCD的SLR为一特定值。多个变量,如产品大小和复杂性、灭菌器大小以及装载配置,
均可影响常规灭菌过程中的热、湿气和EO的渗透性。
4.2.2.3 部分阴性法
部分阴性分析法是指在运行灭菌周期过程中,部分而非所有生物指示物被灭活。包括 HSK、有限
HSK以及SMC法。
通常,上述3种计算方法可以估算与指定灭菌过程相关的D值,以用于确定常规灭菌过程中适宜
的EO暴露时间。
若在试验型/研究型柜内实施这些研究,由于试验型/研究型柜与生产型柜在装载体积、托盘配置、
密度以及灭菌柜性能特征方面的不同,达到相同杀灭程度所需的实际生产暴露时间会有所不同。应实
施“全灭杀”的部分周期以确定灭菌过程的BI存活曲线未发生严重拖尾现象。
4.2.3 生物指示物/生物负载法
生物指示物/生物负载法是指利用BI菌量反映产品生物负载总数。BI所含有的菌量等于生物负
载平均值加上3个标准偏差,以用于建立达到期望的SAL所需的参数。应注意BI的菌量不小于103。
实施生物指示物/生物负载法需考虑将生物指示物置于产品和装载中对灭菌过程最具挑战性的位
置。只有在数据充分能进行有效的统计分析,且生物负载数据代表了“最恶劣”的条件,具有高置信度水
平时,该方法才适用。
还应注意的是,生物负载的类型和数量应始终保持一致,且有数据证实用于设定灭菌周期的信息反
映最恶劣的灭菌挑战。
产品上生物负载的测定方法应经过确认,且应在该方法确认过程中规定选择生物负载样品的方法。
生物负载的类型和数量应始终保持一致,且有数据证实用于设定灭菌周期的信息反映最恶劣的灭
菌挑战。产品上生物负载的测定方法应经过确认,且应在该方法确认过程中规定选择生物负载样品的
方法。
若常规测试产品生物负载且菌数低时,则可以采用生物指示物/生物负载结合法用于周期开发。该
方法基于以下假设:生物负载的抗力小于或等于生物指示物的抗力。周期杀灭率应通过直接计数法或
部分阴性法构建存活曲线确定。利用BI在部分周期中全部灭活,或者产品生物负载在部分周期中灭活
(此时生物指示物显示部分存活),然后基于可能的最大生物负载和已证实的SLR计算SAL值,实施微
生物性能鉴定(MPQ),见图1。
注:本图的目的是为显示暴露条件(时间、温度和EO浓度)是高度受控的稳定条件,可能不适用于暴露阶段记录的
过程灭菌柜条件。
图1 利用生物指示物/生物负载法确定生物指示物和产品生物负载之间关系的示例
不同生物负载数量、生物指示物数量以及所要求的无菌保证水平的不同组合的举例见表2。
表2 用于过程定义的生物指示物/生物负载的多种组合
用于要求SAL为10-6的产品
最大生物负载 BI菌量 BI数量 BI的SLR 产品的SAL
≤1000 107 100 ≥9 ≤10-6
≤100 106 100 ≥8 ≤10-6
≤10 105 100 ≥7 ≤10-6
≤1 104 100 ≥6 ≤10-6
用于要求SAL为10-3的产品
最大生物负载 BI菌量 BI数量 BI的SLR 产品的SAL
≤10000 105 100 ≥7 ≤10-3
≤1000 104 100 ≥6 ≤10-3
≤100 103 100 ≥5 ≤10-3
≤10 102 100 ≥4 ≤10-3
示例:若某一产品有生物负载量为100CFU,则BI的8SLR将产生10-6的SAL(见图1)。
4.2.4 过度灭杀法
4.2.4.1 半周期法
因其相对容易使用并可达到无菌保证水平(SAL),医疗器械制造商普遍使用过度灭杀法。该方法
证明半周期暴露时间下,含有106菌量的BI可获得大于6SLR。无阳性结果时,该过程理论上可产生小
于100 存活微生物。当暴露时间翻倍时,在EO暴露过程中可产生大于12SLR(或12D过程)的结果
(见图2)。
图2 过度杀灭法举例
使用过度灭杀法时,制造商应证实微生物挑战测试系统的抗力大于或等于产品生物负载的抗力。
这可在用于确定周期参数的部分周期或确认过程中得以证实,但应有一方法来了解与被灭菌产品相关
的BI的适宜性。为获取抗力比较数据进行的部分研究无需像在使用周期开发的生物指示物/生物负载
结合法或完全生物负载法时那样频繁或大量实施,但要确保灭菌周期能够达到目标SAL。
应评估产品组件、包装、生产方法或环境的变化对产品生物负载及其抗力的影响。
过度灭杀周期包括......
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