| 标准编号 | YY/T 1670.1-2019 (YY/T1670.1-2019) | | 中文名称 | 医疗器械神经毒性评价 第1部分：评价潜在神经毒性的试验选择指南 | | 英文名称 | Evaluation of neurotoxicity of medical devices - Part 1: Standard guide for selecting tests to evaluate potential neurotoxicity | | 行业 | 医药行业标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.040.01 | | 字数估计 | 6,699 | | 发布日期 | 2019 | | 实施日期 | 2020-08-01 | | 发布机构 | 国家药品监督管理局 | | 范围 | 本标准规定了评价潜在神经毒性的试验选择指南。本标准适用于结合医疗器械的用途评估医疗器械的潜在神经毒性。 | YY/T 1670.1-2019: 医疗器械神经毒性评价 第1部分：评价潜在神经毒性的试验选择指南
YY/T 1670.1-2019 英文名称: Evaluation of neurotoxicity of medical devices - Part 1: Standard guide for selecting tests to evaluate potential neurotoxicity
1 范围
YY/T 1670的本部分规定了评价潜在神经毒性的试验选择指南。本部分适用于结合医疗器械的
用途评估医疗器械的潜在神经毒性。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
GB/T 16886.3 医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
GB/T 16886.5 医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验
中华人民共和国药典(2015年版)
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
神经毒性
外源性化学物对神经系统引起损害的特性,包括引起中枢神经和周围神经结构和功能损害的能力。
3.2
星形胶质细胞增生
星形胶质细胞是神经系统中数目最多,体积最大,对神经元代谢起重要作用的细胞,此类细胞呈星
形状,从胞体发出许多突起,伸展包绕在神经元的胞体、树突、突触等处。在中枢神经系统受损或异常病理状态下出现的星形胶质细胞数量增加的现象。
3.3
小胶质细胞
又称小神经胶质,为一种游走型吞噬细胞,来源于中胚叶组织,胞体呈梭形或多边形,带有许多小棘
的树枝状突起,胞质少,核呈长形或三角形,异染色质多。具有吞噬、清除废物的作用。
3.4
髓鞘病变
髓鞘由于各种原因受到刺激或损害时导致结构或功能发生异常病理改变,如脱髓鞘疾病等。
3.5
神经退行性病变
遗传性和内源性原因造成的神经元变性和继发脱髓鞘变化,可引起多种慢性、多变化的进展性疾
病,如阿尔茨海默病、帕金森病、运动神经元病和多系统萎缩等。
4 试验选择
4.1 总则
4.1.1 医疗器械终产品、来自于医疗器械的终产品的代表性样本或与医疗器械终产品有相同处理方式
的材料均可进行评价。最终的神经毒性评价应包括器械成品的所有材料。测试样品应暴露于制造过程的所有阶段,包括加工、清洗、灭菌和包装。
4.1.2 宜提供制造和加工过程中使用的所有材料和试剂的完整描述,包括来源、纯度以及毒性相关的
信息。
4.2 可考虑的评价项目
4.2.1 细胞毒性
遵循GB/T 16886.5的细胞毒性试验是敏感的筛选试验,一般作为评价医疗器械生物相容性的初
始检测方法。
注:针对神经细胞的细胞毒性试验的敏感性、特异性以及预测性还没有很好地建立。此外,与传统的细胞毒性试验一样,神经细胞毒性测试可能产生假阳性和假阴性结果。尽管存在这些潜在的局限性,可以通过采用来自于神经组织来源的细胞系,因为这些细胞更容易表达神经组织特异性毒物的靶向物。因此,在传统的细胞毒性测试外考虑神经细胞的细胞毒性试验。来自于神经组织的细胞系有胶质瘤细胞系、神经母细胞瘤细胞系、嗜铬细胞瘤细胞系等。
4.2.2 遗传毒性
为确保医疗器械不含有遗传毒性化学物质,推荐按照GB/T 16886.3的要求进行遗传毒性试验。
4.2.3 植入试验
推荐使用临床预期用途相关的植入研究。植入部位和动物模型宜根据医疗器械的预期临床使用进
行选择和论证,研究时间点宜基于预期临床使用进行设计和调整。研究宜包括组织病理学和神经行为
评估。
注:除了使用苏木精-伊红染色,可考虑进行更敏感且特异的组织病理学评估方法,包括可以增加并量化神经退行性病变、星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化以及髓鞘病变的方法。可采用Fluor-Jade检测神经退行性病变;采用胶质纤维酸性蛋白(GFAP)检测星形胶质细胞增生;采用巨噬细胞-1抗原(MAC-1)、植物凝集素IB4或离子钙接头蛋白分子1(IBA-1)检测小胶质细胞活化。为了确保组织学分析能够检测可降解和/或可滤沥物扩散的潜在影响,组织切片应包括植入材料-组织界面以及植入材料周围足够面积的组织切片。综合考虑解剖部位,选择组织反应区域的横切面切片或横断面切片。试验周期由临床暴露时间确定,或是超过达到组织反应稳态的时间点。研究的时间点可基于预期的临床应用进行设计及调整。推荐用于检测神经行为功能障碍指标的功能观察试验来补充组织病理学评估结果。
4.2.4 热原试验
热原试验被推荐用于检测最终灭菌的医疗器械是否可能引发神经炎症反应。材料介导的热原试验
应采用家兔热原试验。推荐按照《中华人民共和国药典》(2015版)热原试验方法进行。
4.2.5 内毒素试验
按照《中华人民共和国药典》(2015版)内毒素检测方法进行。
4.2.6 磨损颗粒评价
与脊髓和神经根接触的医疗器械,由于人体处于不断的运动状态,因而人体组织与器械之间或器械
内部组件之间会因反复运动摩擦而产生与神经组织接触的磨损颗粒,宜进行潜在神经毒性评价。如果
未直接测试磨损颗粒潜在的神经毒性,则应对可能产生磨损颗粒的器械整体进行评估。如果直接测试
磨损颗粒是必要的,则宜推荐进行适当合理的动物研究。
注:在动物实验研究中,可对颗粒的局部、全身、行为的反应、脊髓、神经根、脑脊液、周围组织以及远端组织的毒性和炎症迹象进行评......
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