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| 标准编号 | GB/T 16886.13-2017 (GB/T16886.13-2017) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.100.20 | | 字数估计 | 18,165 | | 发布日期 | 2017-12-29 | | 实施日期 | 2018-07-01 | | 起草单位 | 国家食品药品监督管理总局济南医疗器械质量监督检验中心、国家食品药品监督管理局北大医疗器械质量监督检验中心 | | 归口单位 | 全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC 248) | | 提出机构 | 国家食品药品监督管理总局 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 16886.13-2017
Biological evaluation of medical devices--Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
ICS 11.100.20
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.13-2001
医疗器械生物学评价
第13部分:聚合物医疗器械降解产物的
定性与定量
(ISO 10993-13:2010,IDT)
2017-12-29发布
2018-07-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》,由以下几部分组成:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物的定性与定量构架;
---第10部分:刺激与皮肤致敏试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照材料;
---第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物定性与定量;
---第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第13部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分代替GB/T 16886.13-2001《医疗器械生物学评价 第13部分:聚合物医疗器械降解产物
的定性与定量》。与GB/T 16886.13-2001相比主要技术变化如下:
---修改了范围(见第1章);
---修改了“4降解试验方法”;
---修改了“5试验步骤”;
---增加了附录B聚合物环境应力开裂。
本部分使用翻译法等同采用ISO 10993-13:2010《医疗器械生物学评价 第13部分:聚合物医疗器
械降解产物的定性与定量》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
---GB/T 6682-2008 分析实验室用水规格和试验方法(ISO 3696:1987,MOD);
---GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验
(ISO 10993-1:2009,IDT);
---GB/T 16886.9-2017 医疗器械生物学评价 第9部分:潜在降解产物的定性和定量框架
(ISO 10993-9:2009,IDT);
---GB/T 16886.12-2017 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照样品(ISO 10993-
12:2012,IDT);
---GB/T 16886.16-2003 医疗器械生物学评价 第16部分:降解产物和可溶出物的毒代动力
学研究设计(ISO 10993-16:1997,IDT);
---GB/T 16886.17-2005 医疗器械生物学评价 第17部分:可沥滤物允许限量的建立
(ISO 10993-17:2005,IDT)。
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理总局济南医疗器械质量监督检验中心、国家食品药品监督
管理局北大医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:骆红宇、许凯、徐永祥。
本部分所代替标准的历次版本发布情况为:
---GB/T 16886.13-2001。
引 言
GB/T 16886的本部分中包括的降解产物主要是指在水性环境(如人体)中由于水解和/或氧化过
程导致化学键断裂而形成的降解产物。一般认为,其他生物因素,如酶、蛋白质和细胞活性可能会改变
降解速度和降解性质。
需要注意的是,聚合物器械上可能含有单体、低聚物、溶剂、催化剂、添加剂、填充物和加工助剂等残
留物和可沥滤物。如果这些成分存在,可能干扰对降解产物的定性与定量,对此需考虑并加以说明。要
认识到,残留单体可能与聚合物自身产生的降解产物相同。读者如果只关注在进一步的生物学评价试
验中使用降解试验的结果,则不会注意区别可沥滤物和降解产物。如果是这种情况,可能不必从降解产
物中分离出可沥滤物。
由于GB/T 16886的本部分的一般特性,当有产品标准描述了更具相关性使用条件下的降解产物
形成时,可考虑替代本部分。本部分适用于筛选与体内接触后降解行为未知的新聚合物材料和/或改良
的聚合物材料。本部分不涉及体内试验产生的降解,本部分的使用者可考虑采用其他体内降解专著描
述的降解试验。
长期植入物在本部分给出的试验时间范围内可能不会发生降解,本部分的目的是协助确定医疗器
械聚合物部件降解产物的生物学危害。如上所述,那些降解产物可能产生于各种降解机制。本部分不
对医疗器械的降解和其性能方面的影响进行全面分析,使用者可参考相关产品标准。降解产物的定性
与定量,是按照GB/T 16886.1进行生物学评价的基础、是按照GB/T 16886.17进行风险评定和适宜时
按照GB/T 16886.16进行毒代动力学研究的依据。
医疗器械生物学评价
第13部分:聚合物医疗器械降解产物的
定性与定量
1 范围
GB/T 16886的本部分为准备用于临床的成品聚合物医疗器械模拟环境的降解产物定性与定量试
验设计提供了通用要求。
本部分描述了两种生成降解产物的试验方法,一种是作为筛选方法的加速降解试验,另一种是模拟
环境的实时降解试验。对在使用时在原位聚合的材料,试验时使用固化的聚合物。试验所得数据用于
聚合物的生物学评价。本部分仅适用于非吸收性聚合物,类似的但经适当调整的试验步骤也可以适用
于可吸收聚合物。
本部分只适用于成品聚合物器械因化学变化所产生的降解产物,不适用于器械预期使用中由于机
械应力、磨损、电磁辐射或诸如酶、其他蛋白质和细胞活性等生物因素所引起的器械的降解。
注:本部分给出了讨论聚合物环境应力开裂(ESC)的资料性文本,对降解研究设计有所帮助(参见附录B)。
本部分未涉及碎片和可溶降解产物的生物活性,对此宜按照 GB/T 16886.1、GB/T 16886.16和
GB/T 16886.17的原则进行评价。
由于医疗器械所用聚合物材料的范围很广,因此没有规定或指定专项分析技术。本部分不对降解
产物的可接受水平规定具体要求。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
andtestmethods)
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-
dationproducts)
ISO 10993-16 医疗器械生物学评价 第16部分:降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计
andleachables)
ISO 10993-17 医疗器械生物学评价 第17部分:可沥滤物允许限量的建立(Biological
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
残留单体 residualmonomer
构成聚合物链、仍存在于最终聚合物材料中、但未发生反应的化学成分。
3.2
降解产物 degradationproduct
由于聚合物材料裂解而产生的化学成分,包括连续化学反应中产生的任何化学成分。
3.3
聚合物材料 polymericmaterial
由称之为单体的单元组成的长链和/或交联分子所组成的材料。
3.4
在水作用下的聚合物化学键的断裂。
注:水的pH值可以是中性、酸性或碱性,也可以含有其他化学成分或离子。
3.5
氧化降解 oxidativedegradation
在一种或多种氧化剂作用下的聚合物化学键的断裂。
3.6
碎片 debris
因聚合物材料降解而生成的颗粒物。
4 降解试验方法
4.1 通用步骤
4.1.1 试验设计
根据ISO 10993-9,降解试验应用于生成、定性和/或定量降解产物。如果在加速试验中观察到降解
发生,降解产物的定性与定量可以为风险分析提供充分的信息。当加速试验不能为风险分析提供充分
的降解产物的定性与定量信息时,则应进行实时降解试验。GB/T 16886的本部分中详细描述了试验
步骤的顺序。
注:加速降解试验可用作筛选试验。如果在加速试验中没有观察到降解发生,则无需进行实时降解试验。
4.1.2 样品制备
所选方法中若无特别指明,样品制备一般应与ISO 10993-12保持一致。
4.1.3 最初材料表征
用于最初材料表征的分析方法应适合于所研究的聚合物材料。应报告并论证所用的分析技术。
聚合物材料表征的分析方法及其适用范围参见附录A。
4.1.4 试验溶液和设备
4.1.4.1 试验溶液
4.1.4.1.1 总则
试验报告中应对全部试验溶液进行描述和论证。
选择的试验溶液应尽可能与预期的聚合物医疗器械的应用环境相同。
如不能模拟使用环境,4.1.4.1.2和4.1.4.1.3中给出的试验溶液可用为降解的首次筛选。这些溶液
对于聚合物材料预期的降解机制较之体内环境可能具有较高或较低的挑战性。
对于特定聚合物或特殊使用环境可选择其他试验溶液。
注:如果要对碎片或降解溶液进行生物学分析,使用抗菌剂或抗真菌剂会干扰这些分析,则在整个实时降解试验中
可能需要无菌环境。
4.1.4.1.2 水解降解用试验溶液
对水解降解建议使用下列溶液:
a) 分析实验室用水,符合ISO 3696的二级水;
b) 缓冲液。
注:见ISO 13781中用于水解降解研究的缓冲液举例。
4.1.4.1.3 氧化降解用试验溶液
对氧化降解建议使用下列溶液:
a) 水和过氧化氢,如药典级3% 过氧化氢溶液。
b) 芬顿试剂[稀的过氧化氢溶液与铁(Ⅱ)盐的混合物,如100μmolFe2+和1mmolH2O2]。
这些氧化溶液在温度升高时或长时间放置后可能不稳定,因此氧化能力应维持在一适当的范围内。
应明确该稳定范围,并对其进行论证和报告。
4.1.4.2 容器
应根据试验溶液的不同,在封闭系统中使用化学级玻璃容器、聚四氟乙烯或聚丙烯容器。应使用对
照以评价容器污染物,并应证明容器不对分析产生干扰。
4.1.4.3 天平
用于测定质量损耗的天平应能按所需的精确度称量原始样品。测定可吸收材料,天平精确度1%
是适宜的。测定设计为耐降解的材料,天平精确度应至少为0.1%。测定可吸收聚合物的最终样品质
量,天平的精确度应为最终样品质量的0.1%。测定稳定的聚合物的最终样品质量,天平的精确度应为
样品总质量的0.01%。
在试验报告中应对质量损耗测定方法的精确度和标准偏差加以说明。
4.1.4.4 干燥器
应使用能干燥试验样品至恒重且不引起污染或挥发性降解产物丢失的装置。
在试验报告中应描述并详细说明该装置。
4.1.4.5 真空源
能使干燥器内达到足够真空度(< 0.5kPa)的装置。
在试验报告中应描述并详细说明该装置。
4.1.4.6 分离装置
可采用能分离在降解研究过程中产生的碎片的装置。该装置包括惰性滤器和温控离心机或两者的
组合设备。
在试验报告中描述并详细说明该装置。
4.1.5 试验样品数量
每个试验期至少应做3个试验样品。样品建议包括成品本身或其具有代表性的样品。每个样品应
单独使用一个容器。每个试验期都应做一个空白对照样品。
如需进行有效的统计学分析,各试验期宜酌情使用更多的样品。
4.1.6 试验样品的形状和大小
试验人员应认识到样品的大小和形状对产生降解产物的数量起关键作用。如果成品器械的一部分
被用作试验样品,应尽量避免或减少选用器械不与生物环境接触的部分。
样品大小、形状和表面积的选择宜与降解溶液相适应,并且使质量平衡测定中达到恒定质量的时间
在可接受范围之内。
医疗器械如由一种以上材料构成,宜考虑联合作用。建议将未计划按本部分进行试验的器械的其
他有代表性部分的材料也添加到试验溶液中。
注1:在某些情况下,制备样品可能须按器械制造时所使用的同样的加工、清洁、灭菌方法制备试验样品。
注2:对可吸收聚合物,不要求与降解溶液达到平衡。
4.1.7 质量/体积比
试验样品的质量和试验溶液的体积之比宜至少是1g∶10mL。样品应完全浸入试验溶液中。
在试验报告中对选用比例进行报告和论证。
1g∶10mL这个比例是确实可行的,但使用该比例时也建议考虑降解产物的释放可能干扰降解过
程本身并影响降解的速度和降解反应的平衡。
4.1.8 样品预处理
为达到质量平衡,样品应先干燥至恒重。如果器械含有易挥发成分,应选择适当的干燥方法。
在这种情况下,试验报告中应对干燥方法和条件进行说明和论证。
4.1.9 pH范围
如果涉及试验溶液的pH,该pH应保持在一适当的范围内。应根据器械的使用部位(例如酸性胃)
选择pH值。应考虑因生理现象(如炎性反应)引起的pH的改变。
在试验报告中应对选择的pH值进行说明和论证。
注:温度升高能改变pH值。
要认识到,如果pH值不保持在一适当范围内,试验所产生的降解产物就可能与在生物条件下所产
生的不一致。
4.1.10 质量平衡的测定
从试验溶液中取出样品后用足量的分析水冲洗。并将冲洗液及被冲下碎片收集到试验溶液里。将
最后经过滤或离心从液体中分离出来的样品和碎片干燥至恒重,然后测定质量平衡。
注:由于大量冲洗液的稀释作用会不利于对可沥滤物的液相分析。
4.1.11 最终材料表征
使用对最初材料表征的方法对最终材料表征(见4.1.3)。
4.2 加速降解试验
4.2.1 温度
选择的温度应高于37℃但低于聚合物熔化或软化的温度范围。如适用,应采用(70±2)℃。
在试验报告中报告并论证所选温度。
注1:较高的温度可导致副反应和添加剂溶解度方面的改变,这在较低温度下则可能不会发生。建议考虑聚合物材
料添加剂的热力学特性。
注2:可采用差示扫描量热法获取熔点范围信息。
4.2.2 试验期
对预期使用超过30d的器械,应采用2d和60d的试验期。对使用少于30d的器械,应采用2d
和7d的试验期。也可根据研究中的聚合物或器械的预期使用来选择其他试验期。
如选择的温度不是70℃,可能要调整试验期。
对试验期应进行报告和论证。
注:对由可吸收聚合物制成的器械,试验期可持续到器械失去其完整性为止(指单一材料)。
4.3 在模拟环境下实时降解试验
4.3.1 温度
在(37±1)℃下进行试验。
4.3.2 试验期
对预期使用超过30d的器械,应采用1个月、3个月、6个月和12个月的试验期,对使用少于30d
的器械,选择其他4个试验期,但应包含30d。也可根据所研究的聚合物或器械的预期用途来选择其他
试验期。
对试验期应进行报告和论证。
注:对由可吸收聚合物制成的器械,试验期可持续到器械失去其完整性为止(指单一材料)。
5 试验步骤
5.1 总则
5.2、5.3和图1描述了试验步骤。
注:对交联类聚合物的评价,下一步试验将基于质量平衡和聚合物交联密度的测定,而不是分子量/分子量分布
测定。
5.2 最初材料表征
最初材料表征应包括成品器械中主体聚合物以及存在的残留物质和添加剂。因为依靠分析来获得
这些信息是很难的,所以最好从材料的供应商或制造商处获得这些信息。对聚合物的纯度及配方中所
用的添加剂进行充分表征是非常重要的(见4.1.3)。
5.3 加速降解试验
5.3.1 最初质量的测量
干燥试验样品至恒重,测定试验样品的质量。
在试验报告中应说明并论证干燥方法和条件。
5.3.2 样品、碎片和溶液的分离
5.3.2.1 过滤分离
在室温、真空条件下干燥滤器至恒重,测定滤器的质量。使用经过恒重的滤器,使样品和可能存在
的碎片与降解溶液分离。如果必要,可使用真空或加压过滤,并用分析用水洗涤滤出物3次。
5.3.2.2 离心分离
测量干燥并洁净的离心管的质量后,将降解试验样品溶液移至离心管内,离心之前封闭离心管。将
离心管在离心机上旋转以获得固体碎片颗粒,轻轻将离心管内上清液转移至一容器内,再用分析用水使
碎片颗粒悬浮,再次离心旋转,轻轻将上清液转移至容器内。重复该步骤2次以上。
5.3.3 分析
5.3.3.1 质量平衡测定
在室温、真空条件下干燥滤器及其滤出物或离心管及其内容物至恒重,然后测定滤器及其滤出物或
离心管及其内容物的质量,计算样品的质量损耗。
5.3.3.2 最终材料表征(样品和碎片)
采用适当的方法(见4.1.11)测定分子量和分子量分布。
5.3.4 评价
5.3.4.1 总则
图1给出了试验步骤流程图。
5.3.4.2 第一种情况(无/无)
质量平衡和分子量/分子量分布均无改变。
未观察到降解,终止试验;不必进行实时降解试验。
注:在有些情况下,有必要按照ISO 10993-9做进一步研究,对结果进行确认。
5.3.4.3 第二种情况(无/有)
质量平衡无改变,但分子量/分子量分布已改变。检查主体样品和碎片,观察是否有降解产物。必
要时开始进行实时降解试验。
5.3.4.4 第三种情况(有/无)
质量平衡改变,但分子量/分子量分布无改变。
聚合物未降解,应按照ISO 10993其他相关部分标准评价液体中存在的可沥滤物。必要时开始进
行实时降解试验。
注:可沥滤物可能在低温条件下不会产生,可根据可沥滤物的风险评定考虑模拟环境下的实时降解试验。
图......
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