[PDF] GB/T 16886.11-2011 - 自动发货. 英文版
| 标准号码 | 美元 | 购买PDF | 工期 | 标准名称(英文版) |
| GB/T 16886.11-2011 | 175 | GB/T 16886.11-2011 | 9秒内发货PDF | 医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验 |
| 基本信息 | |
|---|---|
| 标准编号 | GB/T 16886.11-2011 (GB/T16886.11-2011) |
| 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验 |
| 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 11: Tests for systemic toxicity |
| 行业 | 国家标准 (推荐) |
| 中标分类 | C30 |
| 国际标准分类 | 11.040.01 |
| 字数估计 | 29,283 |
| 发布日期 | 2011-12-30 |
| 实施日期 | 2012-05-01 |
| 旧标准 (被替代) | GB/T 16886.11-1997 |
| 引用标准 | ISO 10993-1; ISO 10993-2; ISO 10993-12 |
| 采用标准 | ISO 10993-11-2006, IDT |
| 标准依据 | 国家标准批准发布公告2011年第22号 |
| 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 |
| 范围 | GB/T 16886的本部分规定了评价医疗器械材料导致潜在不良全身反应时的要求, 并给出了试验步骤指南。 |
GB/T 16886.11-2011
Biological evaluation of medical devices.Part 11: Tests for systemic toxicity
ICS 11.040.01
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.11-1997
医疗器械生物学评价
第11部分:全身毒性试验
(ISO 10993-11:2006,IDT)
2011-12-30发布
2012-05-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
目次
前言 Ⅲ
引言 Ⅴ
1 范围 1
2 规范性引用文件 1
3 术语和定义 1
4 基本考虑 2
5 急性全身毒性 6
6 重复接触全身毒性(亚急性、亚慢性和慢性全身毒性) 9
附录A(资料性附录) 接触途径 13
附录B(资料性附录) 剂量体积 15
附录C(资料性附录) 常见临床症状与观察项目 16
附录D(资料性附录) 建议的血液学、临床生化和尿液测定法 17
附录E(资料性附录) 建议进行组织病理学评价的器官 19
附录F(资料性附录) 材料介导热原信息 21
参考文献 22
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》,由下列部分组成:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物定性与定量构架;
---第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照样品;
---第13部分:聚合物降解产物定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物定性与定量;
---第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可溶出物允许限量确立方法;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第11部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分代替 GB/T 16886.11-1997《医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试验》,与
GB/T 16886.11-1997相比,主要技术变化如下:
---修改并补充完善了术语和定义;
---取消了试验样品的要求和建议;
---取消了医疗器械浸提方法;
---增加了全身毒性试验的基本考虑;
---全面修改了急性全身毒性试验和重复接触全身毒性(亚急性、亚慢性和慢性全身毒性)试验,给
出了总则、试验设计、评价指标和最终报告的要求;
---增加了附录A、附录B、附录C、附录D、附录E和附录F等资料性附录,给出了全身毒性试验
接触途径、剂量体积、常见临床症状和观察项目、血液学、临床生化和尿液测定法、组织病理学
评价的器官、材料介导热原等信息。
本部分使用翻译法等同采用ISO 10993-11:2006《医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试
验》。与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验(ISO 10993-1:2009,IDT)
GB/T 16886.2-2011 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求(ISO 10993-2:2006,IDT)
GB/T 16886.12-2005 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照样品(ISO 10993-12:
2002,IDT)
本部分由国家食品药品监督管理局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:由少华、黄经春、孙立魁、王昕、王科镭、刘成虎。
本部分于1997年3月首次发布。
引 言
全身毒性是医疗器械使用中的一种潜在的不良作用,可由于器械或材料可沥滤物的吸收、分布和代
谢到达不与之直接接触的人体部位而产生一般毒性作用以及器官和器官全身作用。GB/T 16886的本
部分涉及一般全身毒性评价,不包括特异性靶器官或器官全身毒性,虽然毒性物质的全身性吸收和分布
作用可导致这些作用。
由于医疗器械及其材料和应用范围种类繁多,本部分未进行详细说明。在设计全身毒性试验时要
考虑到具体的方法学,适当的研究设计必须与器械材料的特性及其预期临床应用相适应。
本部分还包括遵守良好实验室质量管理规范和试验报告等方面内容。
某些全身毒性试验(如长期植入或皮肤毒性研究)可设计用于研究全身作用,以及局部毒性作用、致癌
性或生殖毒性作用,本部分仅侧重于说明此类研究的全身作用方面。GB/T 16886.3、GB/T 16886.6、
GB/T 16886.10和GB/T 16886.20给出了其他毒理学终点的试验。
致热性(见附录F)是一种其他类型的全身作用,一直以来包括在本部分中,但正考虑将其放在另外
独立的标准中规定。
总之,毒理学是一门发展中的科学,任何单项试验结果都不宜作为推断某种器械预期应用是否安全
的唯一依据。
医疗器械生物学评价
第11部分:全身毒性试验
1 范围
GB/T 16886的本部分规定了评价医疗器械材料导致潜在不良全身反应时的要求,并给出了试验
步骤指南。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-
3 术语和定义
ISO 10993-1界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
剂量 dose/dosage
每单位体重或表面积给予的试验样品的量(如质量、体积)。
3.2
剂量效应 dose-effect
个体或群体研究对象中,剂量与特定生物学反应程度之间的关系。
3.3
剂量反应 dose-response
剂量与接触相关作用范围之间的关系。
注:剂量反应关系有两种类型,第一种是个体对剂量范围的反应,第二种是群体研究对象剂量范围反应的分布。
3.4
可沥滤物 leachablesubstance
水或其他与器械使用相关的液体作用于器械或材料后迁移出的化学物。
注:可沥滤物包括添加剂、灭菌残留物、加工残留物、降解产物、溶剂、增塑剂、润滑剂、催化剂、稳定剂、抗氧化剂、染
色剂、填料及单体。
3.5
限度试验 limittest
采用一种适宜的试验样品剂量进行的单剂量组试验,以判定是否存在毒性危害。
3.6
全身毒性 systemictoxicity
非限定于机体与器械接触部位不良作用的毒性。
注:全身毒性是指毒性物质在进入机体至远端部位的吸收与分布中产生的有害作用。
3.7
在24h内一次、多次或持续接触试验样品后在任何时间发生的不良作用。
3.8
在24h~28d内多次或持续接触试验样品后发生的不良作用。
注:由于该术语在语义上不确切,在该限定时间周期内发生的不良作用也可称为短期重复性接触全身毒性研究。
国际规范性导则大多选择14d~28d的时间周期,并考虑合理的方法。亚急性静脉研究一般规定接触时间
>24h,但< 14d。
3.9
反复或持续接触试验样品后在动物寿命期的某一阶段发生的不良作用。
注:啮齿动物亚慢性毒性研究一般为90d,其他种属动物在不超过其寿命期的10%的阶段内。亚慢性静脉研究一
般规定接触时间为14d~28d。
3.10
在动物的主要寿命期内反复或持续接触试验样品后发生的不良作用。
注:慢性毒性研究一般6~12个月。
3.11
试验样品 testsample
用于生物学、化学试验或评价的材料、器械、器械的一部分、组件、浸提液或与之相关的部件。
4 基本考虑
4.1 总则
应按照ISO 10993-1中给出的接触方式和接触周期来考虑选择器械的适宜试验。
应在最终产品、最终产品和(或)材料的有代表性的组成样品上进行试验。试验样品应体现器械的
正常制造和加工状态,若必需偏离,应记录在试验报告中并说明理由。出于识别危害的目的,可能需要
对试验样品加大接触。
在设计试验时要考虑的一些因素包括试验样品的物理和化学性能,如pH、稳定性、黏度、渗透压、
缓冲力、溶解度和无菌性。
当考虑动物试验时,宜分析并采用所有合理并实用的替代、减少及优化的替代方法,以满足
ISO 10993-2的规定。对于体内急性毒性试验,体外细胞毒性数据可用于估计起始剂量[9]。
4.2 动物种属选择
对于选择医疗器械全身毒性试验具体动物种属没有绝对的要求,但是,试验所用动物种属应经过科
学论证并符合ISO 10993-2的规定。对于医疗器械急性经口、静脉、皮肤和吸入研究,首选小鼠或大鼠,
皮肤和植入研究选择家兔。可能还要考虑将非啮齿类动物用于试验,并对指导研究所用动物种属数量
或选择的多种因素进行确认。
在进行不同时间周期的全身毒性系列研究时,如急性、亚急性、亚慢性、和(或)慢性全身毒性研究,
首选采用同一种动物种属和动物品系,这样可控制动物种属和品系间的变异性,以利于对研究周期进行
完全相关性评价。如使用多种动物种属或品系,对其选择理由应形成文件。
4.3 动物状况
一般情况下,宜使用已知来源并符合规定微生物健康状况的健康、初成年的饲育动物。在研究的开
始阶段,同一性别的动物体重差异应不超过平均值的±20%,如使用雌性动物,宜未育并无孕。对动物
选择应进行论证。
4.4 动物饲养与管理
动物饲养与管理应符合有关动物管理规定。在处置之前以及规定的试验周期内,应使动物适应实
验室条件。为了获得有效的试验结果,环境条件的控制以及适当的动物饲养技术是必要的。宜对已知
产生或影响毒性的饲料成分和垫料进行适当鉴别,并应考虑对试验结果的潜在影响。
4.5 剂量组大小和数目
4.5.1 剂量组大小
全身毒性试验的精确度在很大程度上取决于每一剂量水平所采用的动物数量。必需的试验精确程
度,或者说必需的每剂量组动物数量要根据研究的目的来确定。
剂量组宜根据试验周期而增加动物数量,这样在试验终结时每组能有足够的动物进行有效的生物
学评价。但是,宜采用最少的动物来获取有效结果(见ISO 10993-2)。表1给出了推荐的各接触途径的
最少动物数量。
表1 推荐的剂量组最少动物数量
试验类别 啮齿动物 非啮齿动物
急性a 5只 3只
亚急性 10只(每种性别各5只)a 6只(每种性别各3只)a
亚慢性 20只(每种性别各10只)a 8只(每种性别各4只)a
慢性 40只(每种性别各20只)b,c c
a 可采用单一性别动物进行试验。如预期器械仅用于一种性别时,试验宜在该性别动物体上进行。
b 单剂量组试验可参考该推荐数量,其他加大剂量组可减少至每种性别各10只。
c 建议与统计学专家商讨慢性试验剂量组的动物数量,试验动物的数量宜根据能提供有效数据所需的最少动物
数来确定,试验终结时必须有足够的动物以保证能对结果进行适当的统计学评价。
4.5.2 剂量组数目
采用一种适宜的试验样品剂量进行单剂量组试验可判定是否存在毒性危害(即限度试验),但其他
多剂量或剂量反应试验要求采用多个剂量组来判定毒性反应。
如准备采用加大剂量,可增加剂量组。加大剂量宜考虑下列参数:
---临床接触表面积的倍数;
---接触周期的倍数;
---浸提组分或具体化学物的倍数;
---24h内多次接触。
也可采用其他加大剂量方法,所用方法应进行论证。
4.5.3 对照品处置
根据试验目的,宜结合试验样品状态、接触途径、阴性对照、介质对照、和(或)假处理对照(sham-
4.6 接触途径
医疗器械或其可沥滤物可通过多种接触途径进入人体,试验接触途径应尽可能与器械的应用具有
临床相关性,如应采用其他途径应进行论证。附录A中给出了接触途径举例。
4.7 样品制备
ISO 10993-12给出了样品制备和稳定性导则。
4.8 剂量
4.8.1 试验样品给予
宜设计接触步骤,以避免与试验材料毒性无直接关系的生理变化或动物福利问题。如不可能一次
接触日剂量体积或浓度,可采取不超过24h分次小剂量给予的方式。
试验样品应在生理可接受温度下给与,一般常规采用室温或体温,如偏离应进行论证。
胃肠外接触途径宜是生理相容性溶液,必要时可对样品进行过滤除去微粒并形成文件。
反复接触全身毒性试验中,动物限制活动每天一般在4h~6h。动物限制活动的程度和时间宜符
合科学目的的最低要求,而不是仅考虑试验动物福利要求。如偏离应进行论证。
如必需限制动物活动,在接触试验样品之前宜使动物与固定器械相适应。
4.8.2 剂量体积
剂量体积导则见附录B。当采用多剂量组时,可通过调整剂量浓度使试验体积差异降至最小,确保
各剂量组剂量体积恒定。采用大于附录B给出的剂量体积时应进行论证。
宜避免经口途径给予大剂量体积,因为超出胃容量会快速进入小肠,也可能会逆流返回食管。
肌肉注射也有体积限制,要根据动物大小和肌肉部位来确定。附录B给出了各种属动物肌肉注射
剂量。
快速静脉注射体积一般在约1min左右的时间内注射完毕。注射速度是一个重要因素,推荐对啮
齿动物大鼠注射速度应不超过2mL/min。
注射较大剂量体积时可缓慢或分次注射,也可静脉输液。动物如果出现明显的临床症状,则应不再
按照预定的速率,应停止给液或减慢给液速率。
试验样品受溶解度或刺激方面的限制时可采用缓慢静脉注射速度。
如有临床方面的指征可采取连续输液方式,根据所给物质以及标准液体治疗规范来确定给液体积
和速度,2h内一次给液量小于循环血量的10%可作为一种参考。对于持续长时间输液来说,最低限度
有效地限制动物活动也是要考虑的一个重要因素。
皮下给与试验样品参见附录B,吸收速率和程度与试验样品的组成有关。
4.8.3 剂量频率
宜根据临床相关性确定剂量频率。加严过程应详细描述并进行论证。
在急性全身毒性试验中,动物宜在24h内一次或分次给予试验样品。
在重复接触试验中,动物宜每日给与试验样品,试验期间每周7d给与。也可采用其他给与方式,
但应进行论证。
4.9 体重和饲料(水)消耗
体重变化和饲料及水消耗的改变有可能是试验样品的作用,因此在给与试验样品前的短时间内(如
一次接触或急性试验一般在24h内,重复接触试验在不超过7d内)应测量每只动物的体重,并在整个
试验期间以及试验结束时定期测量动物体重。如要根据动物体重确定给与剂量,则应采用最新测量的
体重。
必要时长期重复接触试验应考虑测定饲料和水的消耗量。
4.10 临床观察
临床观察宜由受过培训的人员来进行,以保证报告的一致性。观察频率和间隔时间宜根据毒性反
应的性质和严重程度、反应速度和恢复周期来确定,在试验的早期阶段尤其在急性试验中,可能需要增
加观察次数。毒性迹象出现和消失的时间、持续时间和动物死亡时间都是很重要的,特别是出现延迟性
不良临床症状或死亡的迹象。宜采取人道终点以避免使动物遭受不必要的痛苦。接触试验样品后基本
临床观察应考虑预期作用的高峰期。
应系统记录观察到的现象,并保留每只动物的观察记录。
每天应至少一次采用实验室通用临床反应术语记录观察到的动物存活情况和明显的临床反应(见
附录C)。
长期重复接触试验每天应至少两次观察记录动物的发病率和死亡率,可考虑至少每周一次观察记
录更大范围内的不良临床症状。
4.11 临床病理学
采用血液学和临床生化分析来研究组织、器官和其他系统的毒性反应。如有指征,应至少在预定的
动物终点之前、或其中一个时期采集重复接触试验动物的血样来进行此类分析。有些情况下采血前可
能需要动物禁食。如出于科学研究的需要,长期重复接触试验的最后一周可进行尿液检验,采用定时
(如16h~24h)尿量采集方法。
附录D列出了建议用于评价的血液学、临床生化和尿液分析参数。
4.12 解剖病理学
如有临床指征,急性全身毒性试验宜考虑大体病理学评价。
重复接触试验的全部动物应进行完整详细的大体尸检,包括体表、体表孔口、头部、胸(腹)腔及内脏
等。适当时将要称重的器官去掉任何粘附的组织,并尽快称量其湿重以防止干燥。
附录E中给出了宜称量的组织,将其置于适当的固定液中保护以进行组织病理学检查。
表2给出了各类型试验至少应观察的项目。
表2 观察项目
观察项目 急性 亚急性 亚慢性/慢性a
体重变化 + + +
临床观察 + + +
临床病理学 b a、b +
大体病理学 b + +
表2(续)
观察项目 急性 亚急性 亚慢性/慢性a
器官称重 b + +
组织病理学 b a、b +
a 慢性全身毒性试验一般是亚慢性试验在时间上的再延长,根据人体接触周期来确定,记录和报告的很多参数
是相同的。慢性全身毒性试验可增加剂量组,包括卫星剂量组,可观察其中的一些项目或全部项目。
b 当有临床指征或非预期的较长期接触试验时,应考虑这些观察项目。附录D和附录E中给出了建议的血液和
器官/组织分析项目。
4.13 试验设计
本部分在后面的章节将列出试验设计,推荐由专家协商来进行试验设计。
4.14 试验质量
良好实验室质量管理规范涉及组织、过程和条件,在该规范条件下计划、实施、监控、记录并报告实
验室试验。该规范可保证试验数据的质量和有效性,符合全球一体化要求,为贸易双方签署谅解备忘录
提供便利。进行全身毒性试验应遵循此类原则。
5 急性全身毒性
5.1 总则
急性全身毒性提供根据预期临床途径进行的急性接触所产生的健康危害方面的基本信息。急性毒
性试验可作为亚急性/亚慢性和其他试验确定剂量接触方式的初试步骤,并且可提供物质预期临床接触
途径毒性作用模式方面的信息。本章中将涉及急性全身毒性试验中试验样品的给与方式、反应观察项
目(如不良临床症状、体重变化、大体病理学发现)以及死亡。对出现严重及持续不适和痛苦的动物应立
即实施安乐死,已知可导致显著疼痛或不适的腐蚀性或刺激性的材料宜报告,无需再进行试验。
注:美国替代方法论证协调委员会(ICCVAM)和欧洲替代方法验证中心(ECVA......
英文网页: GB/T 16886.11-2011
相关标准: GB/T 16886.10|GB/T 16886.19|GB/T 16886.4|GB/T 16886.18|GB/T 16886.11-2011|GB/T 16886.11|