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| 标准编号 | GB/T 16886.12-2017 (GB/T16886.12-2017) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第12部分：样品制备与参照材料 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 12: Sample preparation and reference materials | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.100.20 | | 字数估计 | 22,272 | | 发布日期 | 2017-12-29 | | 实施日期 | 2018-07-01 | | 旧标准 (被替代) | GB/T 16886.12-2005 | | 标准依据 | 国家标准公告2017年第32号 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 16886.12-2017
Biological evaluation of medical devices--Part 12: Sample preparation and reference materials
ICS 11.100.20
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.12-2005
(ISO 10993-12:2012,IDT)
2017-12-29发布
2018-07-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》,由下列部分组成:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物的定性与定量构架;
---第10部分:刺激与皮肤致敏试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照材料;
---第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物定性与定量;
---第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第12部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分代替GB/T 16886.12-2005《医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照样品》。与
GB/T 16886.12-2005相比主要技术变化如下:
---将标准名称修改为“医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照材料”;
---增加了术语“极限浸提”、“可浸提物”和“可沥滤物”;(见第3章);
---增加了通用要求(见第4章);
---修改了浸提条件和方法(见10.3,2009年版的10.3);
---修改了试验样品浸提原则中相关内容(见附录C,2009年版的附录C);
---增加了聚合材料生物学评价的极限浸提(见附录D)。
本部分使用翻译法等同采用ISO 10993-12:2012《医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参
照材料》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
GB/T 16886.1-2011 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验
(ISO 10993-1:2009,IDT)
GB/T 16886.2-2011 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求(ISO 10993-2:2006,IDT)
GB/T 16886.3-2008 医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
(ISO 10993-3:2003,IDT)
GB/T 16886.4-2003 医疗器械生物学评价 第4部分:与血液相互作用试验选择(ISO 10993-4:
2002,IDT)
GB/T 16886.5-2017 医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验(ISO 10993-5:2009,
IDT)
GB/T 16886.6-1997 医疗器械生物学评价 第6部分:植入后局部反应试验(ISO 10993-6:
1994,IDT)
GB/T 16886.7-2001 医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量(ISO 10993-7:
1995,IDT)
GB/T 16886.9-2017 医疗器械生物学评价 第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架
(ISO 10993-9:2009,IDT)
GB/T 16886.10-2017 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验
(ISO 10993-10:2010,IDT)
GB/T 16886.11-2011 医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试验(ISO 10993-11:2006,
IDT)
2012,IDT)
GB/T 16886.13-2017 医疗器械生物学评价 第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定
量(ISO 10993-13:2010,IDT)
GB/T 16886.14-2003 医疗器械生物学评价 第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量
(ISO 10993-14:2001,IDT)
GB/T 16886.15-2003 医疗器械生物学评价 第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量
(ISO 10993-15:2000,IDT)
GB/T 16886.16-2013 医疗器械生物学评价 第16部分:降解产物和可溶出物的毒代动力学研
究设计(ISO 10993-16:2010,IDT)
GB/T 16886.17-2005 医疗器械生物学评价 第17部分:可沥滤物允许限量的确立(ISO 10993-
17:2002,IDT)
GB/T 16886.18-2011 医疗器械生物学评价 第18部分:材料化学表征(ISO 10993-18:2005)
GB/T 16886.19-2011 医疗器械生物学评价 第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表
征(ISO 10993-19:2006)
YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用(ISO 14971:2007,IDT)
请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(TC428)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:侯丽、孙立魁、刘成虎。
本部分所代替标准的历次版本发布情况为:
---GB/T 16886.12-2005。
引 言
GB/T 16886的本部分规定了医疗器械生物学评价中样品制备方法和参照材料的选择指南。样品
制备方法应考虑到生物学评价方法和被评价的材料。各生物学试验方法均需要规定材料的选择、浸提
溶剂和条件。
本部分是在现行的各国家和国际规范、规程和标准的基础上制定的,将定期复审并修订。
医疗器械生物学评价
第12部分:样品制备与参照材料
1 范围
GB/T 16886的本部分规定了医疗器械在按照GB/T 16886其他部分规定的生物学系统进行试验
时,所要遵循的样品制备和参照材料的选择要求,并给出了程序指南。
本部分具体提出了:
---试验样品选择;
---从器械上选取有代表性的部分;
---试验样品制备;
---试验对照;
---参照材料的选择和要求;
---浸提液制备。
本部分不适用于活体细胞,但可适用于含活细胞的组合产品中的材料或器械组分。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
使用缩短物质向介质中沥滤的时间,但不会导致被浸提物质发生化学变化的条件下测定器械或材
料中可沥滤或可浸提物质的浸提。
示例:加速浸提的条件有提高温度、搅动、改变浸提介质等。
3.2
空白 blank
不含试验材料的浸提介质。在浸提期间,置于与试验样品同样的容器中并采用同样的浸提条件。
注:空白的目的是为了评价浸提容器、浸提介质和浸提过程可能产生的干扰作用。
3.3
附有证书的参照材料,其一种或多种特性值用建立了溯源性的程序确定,使之可溯源到准确复现的
表示该特性值的测量单位,每一种出证的特性值都附有给定置信水平的不确定度。
[ISO 导则30:1992,定义2.2]
3.4
任何预期会导致化学成分释放量大于模拟使用条件下释放量的浸提。
注:确保加严浸提不会导致材料的化学变化。
3.5
极限浸提 exhaustiveextraction
随后的浸提至浸提液中的可浸提物质的量小于第一次浸提液中10%检出量的浸提。
注:对残留量完全回收是不可能的,所以用以上极限浸提法的定义。另可参见附录C。
3.6
试验对照 experimentalcontrol
具有适当反应特性的物质,常用于特定的试验系统以评价试验系统的反应是否具有重现性和适
宜性。
3.7
浸提液 extract
由试验样品或对照样品浸提而得的液体。
3.8
可浸提物 extractables
某一医疗器械或材料用浸提溶剂和/或在至少与预期临床使用相同或更严格的条件下浸提时,能释
放出的物质。
3.9
均一性 homogeneous
表明某一材料具有相同结构或成分且它与某一生物学终点相关、持续产生或不产生某一特定生物
学反应的属性。
注:不管被浸提试验样品的材料是何批次,如果某一参照材料对特定试验的生物学反应落在了该试验所规定的不
确定度范围内,则可被认为具有均一性。
3.10
可沥滤物 leachables
某一医疗器械或材料在临床使用过程中能释放出的物质。
3.11
阴性对照 negativecontrol
经充分表征的材料和/或物质。该材料和/或物质当用某一规定程序试验时,证实该试验程序对于
在试验系统中得出具有重复性的、适当阴性、无反应或最小应答是适宜的。
注:在实际操作中,阴性对照是参照材料但可包括空白、浸提介质/溶剂。
3.12
阳性对照 positivecontrol
经充分表征的材料和/或物质。该材料和/或物质当用某一规定试验方法评价时,证实该试验程序
对于在试验系统中得出具有重复性的、适当阳性或反应性应答是适宜的。
3.13
参照材料 referencematerial;RM
具有充分重现性的一种或多种特性值,并已确定能用于标定器具、评价测量方法或给材料赋值的
材料。
注1:改写ISO 导则30:1992,定义2.1。
注2:GB/T 16886本部分中的参照材料是指经充分表征的材料或物质。当按规定程序试验时,能证实试验程序的
适宜性,并得出重现性的、预期的反应。这种反应可是阴性反应或是阳性反应。
3.14
模拟使用浸提 simulated-useextraction
符合GB/T 16886本部分要求的浸提,通过评价在常规使用某一器械过程中,病人或使用者接受可
沥滤物质水平而使用的一种模拟产品使用的浸提。
注:分析实验室的确认的内容是证实模拟使用浸提是在对预期使用提供最大挑战的条件下进行的。模拟产品使用
的方法是,在考虑了器械所接触的组织、接触温度和接触时间,假定为最严的可能接触分类。
3.15
稳定性 stability
(特性值)材料在规定的条件下贮存,能在特定的一段时间保持特定的生物学反应在规定的限度内。
注:改写ISO 导则30:1992,定义2.7。
3.16
试验样品 testsample
用于生物学或化学试验或评价的医疗器械、组件或材料(或用相同方法生产和加工的具有代表性的
样品)、或浸提液或部分。
4 通用要求
4.1 如ISO 14971中所述,在识别医疗器械相关的危害并估计风险时,由于加工过程的变化或对加工
过程控制不充分引起的危害,应在试验设计和样品制备中予以考虑。应特别注意加工过程中的残留物,
如微量元素、清洗和消毒剂。
4.2 ISO 10993中描述了许多不同的生物学试验系统。因此,应参照各部分具体的标准以确保所推荐
的方法是否适用于特定的试验系统。
4.3 在生物学评价中,应使用试验对照来确认试验程序和/或进行材料间试验结果比较。应根据生物
学试验采用适合于试验的阴性对照、空白和/或阳性对照。
注:同一类型的对照可适用于不同的试验并可与其他已确认过的材料和试验方法形成交叉对照。选择试验对照的
其他指南参见附录A。体内试验阳性对照的应用可能会受到动物福利法规的影响。
5 参照材料(RMs)
5.1 总则
参照材料由各自的实验室来建立。其化学、物理学和生物学特征由各自的实验室确定。可以用市
售商品作参照材料。
注1:见ISO 导则35。
常选择纯度高、经关键性表征、符合预期用途且易得的材料作为标准样品。其关键的化学、物理和
生物学表征经3个或3个以上实验室的协作标定来确定,再由销售商提供给实验室。
注2:使用者希望能得到参照材料或标准样品供应商承诺至少在5年内有供应。否则应提供原始RM 或CRM 的
“公开配方”,即公布源材料和详细的加工过程,以确保参照材料批次间的均一性。
5.2 生物学安全性试验用参照材料的认证
5.2.1 参照材料鉴定是在规定的试验条件下,为材料的生物学反应赋值(数值或量值)的程序,以确保
其在实验室内和/或实验室之间反应具有再现性。与该材料有关的生物学反应范围应通过实验室试验
来确定。
注1:见ISO 导则34。
5.2.2 供应商应对参照材料进行认证。供应商应确定对材料进行化学和物理学表征的程度。使用参
照材料的各实验室应识别参照材料所需的生物学表征,以鉴定一种RM 是否适合于特定试验或程序。
市场上可买到的材料可用作RM,前提是它们经过认证和经过鉴定。
5.2.3 参照材料认证是在规定的试验条件下,为材料的生物学反应赋值(数值或量值)的程序。这一过
程以出具证书的形式对该材料的特定反应的试验和结果加以确认。应通过实验室间的试验来确定材料
的生物学反应。
6 参照材料作为试验对照的应用
6.1 参照材料或标准样品应作为对照材料用于生物学试验,以出现重现性反应(即阳性和/或阴性)来
证实试验程序的适宜性。用于这种用途的任何材料在每一生物学试验程序中均应进行表征,以证实材
料对试验的适用性。一种经表征并认证适用于某种参照试验方法或反应(如迟发型超敏试验)的材料不
应在未经确认前用作其他试验(如细胞毒性试验)的参照材料。
注:参照材料的应用有利于对实验室之间得出的反应进行比较,并有助于对各个实验室内的试验操作重复性进行
评价。用于比较生物学反应的参照材料最好有一个生物学反应范围,如轻微、中度或重度反应。
6.2 用作试验对照的参照材料应符合制造商和检验实验室所建立的质量保证程序。参照材料和来源、
制造厂、等级和类型应予以识别。参照材料应按照第8章进行制备。
6.3 参照材料用作试验对照时应是与试验样品相同的材料类别,即聚合物、陶瓷、金属和胶体等。但
是,纯化学物可用作机械操作的试验程序的试验对照,如遗传毒性和免疫迟发型超敏反应。
7 试验样品选择
7.1 试验应在最终产品、取自最终产品中有代表性的样品或与最终产品以相同的工艺过程制得的材料
(见ISO 10993-1)、或者以上样品或材料制备的适合的浸提液中进行。试验样品的选择应予以论证。
注:对于在原位固化的材料,可能需要不同的试验样品,代表已固化材料和未固化状态的材料。
7.2 当需要浸提液进行试验时,采用相同的试验样品选择程序。
8 试验样品与参照材料制备
8.1 处置试验样品与参照材料时应谨防污染。来自制造过程的任何残留物应视为器械、器械部件或组
件的构成部分。
注:其他制备指南参见附录B。
a) 对取自灭过菌的器械的试验样品和参照材料,如对试验程序适用,应采取无菌操作。
b) 试验样品如取自非无菌状态供应但要求用前灭菌的器械,如对试验程序适用,试验样品应按制
造厂推荐的灭菌方法灭菌并无菌操作。
c) 如果试验样品在灭菌前清洗,在试验样品选择和处置中应考虑清洗过程和清洗剂的影响。
8.2 对于取自不需要无菌使用器械的试验样品,应按供应状态使用并在试验样品制备过程中采用无菌
操作。如果某一试验程序需要无菌试验样品,如细胞毒性试验,应考虑灭菌或再灭菌过程对试验样品和
参照材料的影响。
8.3 当试验样品和参照材料需要分割成如10.3.3中描述的小片时,应考虑原先没有暴露的表面(如内
腔或切面)的影响。用于将医疗器械切割成试验用的有代表性部分的工具应清洁以免污染。
9 器械代表性部分的选择
9.1 如器械不能整体用于试验时,应选取最终产品中各种材料有代表性的部分按比例组合成试验样品。
a) 有表面涂层器械的试验样品应包括涂层材料和基质材料,即使基质材料不与组织接触。
b) 与病人接触的器械部件在制造过程如使用了黏合剂、射频密封或溶剂密封,试验样品则应包括
粘接和/或密封处有代表性的部分。
9.2 复合材料应以最终材料进行试验。
9.3 当一个器械上有不同的材料时,在选择试验样品时应考虑其潜在的协同作用或相互作用。
9.4 选择的试验样品应能使器械已知有潜在生物学反应的组件最大限度地与试验系统接触。
10 样品浸提液制备
10.1 总则
如果试验程序要求用器械的浸提液,所用浸提介质和浸提条件应与最终产品的属性和使用以及试
验目的相适应,如危害识别、风险评估和风险评定。在选择浸提条件时应考虑器械材料的物理化学特
性、可沥滤物或残留物。
注:其他样品浸提指南参见附录C。
10.2 浸提容器
10.2.1 浸提应在洁净、化学惰性、封闭、死腔容积为最小的容器中进行。
10.2.2 为确保浸提容器不干扰试验材料浸提液,浸提容器应为:
a) 硼硅酸盐玻璃试管,其密封盖内衬为惰性材料(如聚四氟乙烯);
b) 特定材料和/或浸提程序所需的其他惰性浸提容器。
10.3 浸提条件和方法
10.3.1 浸提条件建立在通常可行并经论证为一个标准化方法的基础之上,在多数情况下为产品使用
的适当加严的条件。应在下列之一的条件下进行浸提(另见C.5):
a) (37±1)℃ (72±2)h;
b) (50±2)℃ (72±2)h;
c) (70±2)℃ (24±2)h;
d) (121±2)℃ (1±0.1)h。
注:细胞毒性试验中可采用组织培养液中(37±1)℃浸提(24±2)h。对于短期接触完好皮肤或黏膜的非植入类医
疗器械,浸提时间可少于24h,但不少于4h(见ISO 10993-5)。高于(37±1)℃的浸提温度可能会影响化学稳
定性和/或培养基中血清和其他成分的稳定性。
上述浸提条件已被用于对器械或材料中潜在危害的风险评估的测定。可以采用模拟临床使用产生
的可沥滤物或对危害潜能提供等效测量的其他条件,但应加以说明和论证。
浸提是一个复杂的过程,受时间、温度、表面积与体积比、浸提介质以及材料的相平衡1)的影响。如
采用加速或加严浸提,宜慎重考虑高温或其他条件对浸提动力学及浸提介质一致性的影响。
1) 材料浸提期间的相平衡决定了非结晶相与结晶相的相对存有量。对于非结晶相,玻璃化转变温度(Tg)决定了
聚合物链迁移率和相中扩散速率。通常温度高于Tg 的扩散速率明显要高于温度低于Tg 的扩散速率。而在
结晶相中扩散速率是最低的。浸提条件不宜改变材料相平衡,相变可能会影响浸提物的量和类型。
例如,当提高温度时存在两种可能:
---温度升高的能量可......
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