路径: 主页 > GB/T > 第595页 > GB/T 16886.7-2015 | 标准编号 | GB/T 16886.7-2015 (GB/T16886.7-2015) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.040.01 | | 字数估计 | 80,832 | | 发布日期 | 2015-12-10 | | 实施日期 | 2017-01-01 | | 旧标准 (被替代) | GB/T 16886.7-2001 | | 标准依据 | 国家标准公告2015年第38号 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 16886.7-2015
Biological evaluation of medical devices - Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
ICS 11.100
C30
中华人民共和国国家标准
代替GB/T 16886.7-2001
医疗器械生物学评价
第7部分:环氧乙烷灭菌残留量
2015-12-10发布
2017-01-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》分为以下部分:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物定性与定量构架;
---第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照样品;
---第13部分:聚合物降解产物定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物定性与定量;
---第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第7部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分代替GB/T 16886.7-2001《医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量》,与
GB/T 16886.7-2001相比,主要技术内容变化如下:
---修改了引言;
---修改了4.1概述;
---修改了4.3允许限量:增加了概述;修改了环氧乙烷(EO)和2-氯乙醇(ECH)允许限量;增加了
表面接触器械和植入物可耐受接触限量并修改了特殊器械EO和ECH的平均日接触剂量;
---修改了4.4.3产品抽样;
---修改了4.4.6产品浸提;
---修改了附录A气相色谱评价;
---修改了附录B气相色谱测定EO和ECH:将EO和ECH标准液制备、仪器、试剂和产品浸提
等内容整合到附录J和附录K中;增加了精密度、线性、方法检出限和定量限的确定;取消了
表B.2推荐的气相色谱条件;
---增加了附录C应用GB/T 16886系列标准本部分确定医疗器械中EO和ECH残留量的流程
图和指南;
---修改了原附录D(现为附录E)测定EO残留量的浸提条件;
---修改了原附录E(现为附录F)说明:附录标题改为“对GB/T 16886本部分规定的说明”;EO
和ECH允许限量的确定分别整合到附录G和附录H;并进行了补充完善;
---增加了附录G EO残留限量的确定;
---增加了附录H ECH允许限量的确定;
---增加了附录I EG允许限量的确定;
---增加了附录J EO和ECH标准物的制备;
---增加了附录K 环氧乙烷的测试方法。
本部分使用翻译法等同采用ISO 10993-7:2008《医疗器械生物学评价 第7部分:环氟乙烷灭菌残留量》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
GB/T 16886.1-2001 医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验(ISO 10993-1:1997,IDT)
GB/T 16886.3-2008 医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验
(ISO 10993-3:2003,IDT)
GB/T 16886.10-2005 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验
(ISO 10993-10:2002,IDT)
GB/T 16886.12-2005 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备与参照样品(ISO 10993-12:2002,IDT)
GB/T 16886.17-2005 医疗器械生物学评价 第17部分:可沥滤物允许限量的确立(ISO 10993-17:2002,IDT)
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:骆红宇、施燕平、潘华先、孙光宇、刘莉莉、沈永、许凯。
本部分所代替标准的历次版本发布情况为:
---GB/T 16886.7-2001。
引 言
ISO/TC198制定的国际标准中给出了医疗器械环氧乙烷灭菌过程的开发、确认和常规控制要求。
ISO/TC194制定的多个国际标准对医疗器械生物学试验、试验的选择和器械分类进行了明确要求,并
对环氧乙烷和其他灭菌过程残留量规定了具体要求。其他国际标准描述了特定产品生物学试验的特殊要求。
如ISO 11135-1:2007的引言中所述,在确定环氧乙烷(EO)对医疗器械灭菌的适宜性时,重要的是
确保在产品正常使用中EO、2-氯乙醇(ECH)和乙二醇(EG)残留水平对患者产生最小的风险。因此,
在产品的设计和开发过程中考虑使用替代材料和灭菌过程是非常重要的。EO被认为会导致一系列生
物学反应,在制定ISO 10993-7的过程中,对包括刺激、器官损害、对人与动物的致突变性和致癌性以及
对动物的生殖作用都予以了考虑。同样也考虑到ECH和EG的不良影响。实际上对于大多数器械而
言,EO和ECH的接触量远低于ISO 10993-7所规定的最大值。
此外,当选择EO灭菌时,即使不考虑GB/T 16886本部分的规定,也宜使EO残留物的接触降至
最低。本部分的要求是对GB/T 16886.1中所述各类医疗器械生物学评价与试验要求的补充。对EO
灭菌器械可接受性进行论证要结合生物学评价和试验要求以及EO灭菌过程残留限量。当使用EO灭
菌的医疗器械中存在ECH时,ECH的最大允许残留量也要明确规定。本部分已考虑到局部作用(如
刺激),并整合入4.3.5.2和附录G中给出的EO、以及4.3.5.3和附录H中给出的ECH的可耐受接触限
量(TCL)之中。
医疗器械生物学评价
第7部分:环氧乙烷灭菌残留量
1 范围
GB/T 16886的本部分规定了经环氧乙烷(EO)灭菌的单件医疗器械上EO及2-氯乙醇(ECH)残
留物的允许限量、EO及ECH的检测步骤以及确定器械是否可以出厂的方法。资料性附录中还给出了
其他背景信息,包括指南和本部分应用流程图。
本部分不包括不与患者接触的经EO灭菌的器械(如体外诊断器械)。
注:本部分没有规定乙二醇(EG)的限量。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-
ISO 10993-10 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验(Biologicalevalua-
3 术语和定义
ISO 10993-1和ISO 10993-17界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
模拟使用浸提 simulated-useextraction
用水浸提来模拟产品使用,通过评价患者或使用者在日常使用器械中所接触到的残留物水平,来说
明符合ISO 10993本部分要求的浸提。
3.2
极限浸提 exhaustiveextraction
随后的浸提至浸提液中EO或ECH的量小于首次浸提液中10%检出量的浸提,或浸提到测得的
累积残留量无显著性增加。
注:因为对残留物的完全回收是不可能的,所以采用以上极限浸提的定义。
4 要求
4.1 概述
注:在ISO 10993本部分的资料性附录中给出了确定极限值的信息,以及与使用本文件相关的其他重要的背景信
息和指南。
本章规定了医疗器械用环氧乙烷(EO)灭菌后单位产品上的EO最大允许残留量。如ISO 11135-
1:2007的引言中所述,在确定EO对医疗器械灭菌的适宜性时,重要的是保证EO、2-氯乙醇(ECH)和
乙二醇(EG)残留水平对正常使用产品的患者产生最小的风险。而且,当选择EO灭菌时,即使不考虑
本部分的规定,对EO残留物的接触也宜降至最低。当使用EO灭菌的医疗器械中存在ECH时,也要
规定ECH的最大允许残留量。已经考虑到局部作用(如刺激),并整合入4.3.5.2和附录G中给出的
EO、以及4.3.5.3和附录H中给出的ECH的可耐受接触限量(TCL)之中。本部分没有规定器械的EG
限量,因为风险评定资料(附录I)表明,计算出的允许限量水平高于医疗器械中可能的残存量。然而,
在快速静脉注射EG类高渗性化合物后,有可能会产生急性血液动力学和溶血反应。环氧乙烷灭菌的
医疗器械预期不会产生高渗性溶液。4.4中给出了EO和ECH的测定方法。
ISO 10993本部分的要求是对ISO 10993-1中医疗器械生物学评价与试验要求的补充。对使用
EO灭菌的器械,应特别关注ISO 10993-3和ISO 10993-10的要求。ISO 10993-1中所有适用的要求都
应考虑各种医疗器械出厂时EO的残留水平。
器械生物学评定的结果可能会要求比4.3中规定的更为严格的限量,4.3中规定的限量是为了防止
全身反应而设定的。
4.2 器械分类
在确定医疗器械允许释放给患者的EO和ECH的最大日剂量时,器械应按接触时间进行分类。
按照ISO 10993-1的5.3,器械应属于以下三种接触类型之一:
a) 短期接触:在24h以内一次、多次或重复使用或接触的器械;
b) 长期接触:在24h以上30d以内一次、多次或重复长期使用或接触的器械;
c) 持久接触:超过30d以上一次、多次或重复长期使用或接触的器械。
如果材料或器械兼属于一种以上的时间分类,宜采用更为严格的试验和/或评价考虑。对于多次接
触的器械,在决定器械属于哪一分类时,宜考虑潜在的累积作用和总的接触时间。
注:ISO 10993本部分中的“多次使用”是指重复使用同一器械。例如:透析器。
4.3 允许限量
4.3.1 概述
对按4.2分类的每一种医疗器械,释放给患者的EO和ECH 的最大允许剂量应不超过下列给定值。
持久接触和长期接触器械的限量以最大平均日剂量表述。同时还要遵循前24h接触期的附加限
定,和对持久接触器械要遵循前30d接触期的附加限定。这些限定规定了早期释放给患者的EO和
ECH限量。如果有适宜的可用数据,若同时使用多个含残留物的器械,宜考虑按比例降低限量,或者当
器械只在接触期的部分时间使用时,宜考虑按比例提高限量。ISO 10993-17中给出了这些多器械接触
因子(CEF)和比例接触因子(PEF)。附录G描述了用于确定EO允许限量的方法,附录 H描述了用于
确定ECH允许限量的方法,附录I描述了确定EG允许限量的基本原理。
4.3.2 持久接触器械
EO对患者的平均日剂量不应超过0.1mg/d,此外最大剂量:
---前24h不应超过4mg;
---前30d不应超过60mg;
---一生中不应超过2.5g。
ECH对患者的平均日剂量不应超过0.4mg/d,此外最大剂量:
---前24h不应超过9mg;
---前30d不应超过60mg;
---一生中不应超过10g。
4.3.3 长期接触器械
EO对患者的平均日剂量不应超过2mg/d,此外最大剂量:
---前24h不应超过4mg;
---前30d不应超过60mg。
ECH对患者的平均日剂量不应超过2mg/d,此外最大剂量:
---前24h不应超过9mg;
---前30d不应超过60mg。
4.3.4 短期接触器械
EO对患者的平均日剂量不应超过4mg。
ECH对患者的平均日剂量不应超过9mg。
4.3.5 表面接触器械和植入物可耐受接触限量
4.3.5.1 概述
EO可耐受接触限量(TCL)的单位为微克每平方厘米,ECH 可耐受接触限量(TCL)的单位为毫克
每平方厘米,平方厘米为患者-器械相互接触面积。
注:本条款的目的是防止器械释放的EO或ECH引起局部刺激反应。
4.3.5.2 EO可耐受接触限量
表面接触器械和植入物的EO可耐受接触限量均不应超过10μg/cm2,或应显示出如ISO 10993-
10中规定的极轻微刺激反应。
4.3.5.3 ECH可耐受接触限量
表面接触器械和植入物ECH的可耐受接触限量均不应超过5mg/cm2,或应显示出如ISO 10993-
10中规定的极轻微刺激反应。
4.3.6 特殊情况
对多器械系统,应对每个患者接触的器械规定限量。
每个人工晶状体EO残留量每天不应超过0.5μg,或每个晶状体不应超过1.25μg。以单个人工晶
状体质量20mg计算,其他眼内器械根据其质量按比例算出限量。由于产生眼毒性的ECH水平大约
比相应EO水平高四倍,含氯的黏弹性材料制成的眼内器械的ECH可接受水平可能需要进行评价。
对患者和献血者使用的血细胞分离器,EO的最大允许剂量为10mg,ECH的最大允许剂量不应
超过22mg。
对血液氧合器和血液分离器,EO对患者的最大允许剂量为60mg,ECH对患者的最大允许剂量
不应超过45mg。
对心肺旁路过程所用的器械,EO的最大允许限量应为20mg,ECH的最大允许限量应为9mg。
对体外血液净化器械,每个器械的EO和ECH规定限量应为4.6mg,但可能会超过EO一生可允
许剂量。
对于预期仅接触完好皮肤的手术单,EO的最大允许限量为10μg/cm2 的可耐受接触限量,ECH
为5mg/cm2,或手术单应显示出如ISO 10993-10中规定的极轻微刺激反应。
注:附录F给出了所规定的EO限量与一般要求不一致的某些器械的说明。
附录C给出了应用ISO 10993本部分来确定医疗器械中EO残留量的流程图和指南。
4.4 EO和ECH残留量测定
4.4.1 概述
4.4.1.1 步骤
测定是否符合4.3的步骤包括从样品中浸提残留物、测定残留物的数量、测定器械的接触表面,以
及分析和解释数据。
危险:制备样品的分析人员和其他人员进行的所有工作,包括化学物和所需溶剂的使用,宜在通风
橱中进行,并穿戴合适的防护服,并宜在使用每种化学物之前评审材料安全方面的数据资料。根据职业
健康和安全法规,使用经环氧乙烷灭菌医疗器械的医护工作者应采取适当的防范措施。
4.4.1.2 环氧乙烷
环氧乙烷是一种可刺激体表并引起强烈反应的易燃性气体。在很多情况下,环氧乙烷具有致突变
性、胎儿毒性和致畸特性,对睾丸功能具有不良作用,并能对体内的多个器官系统产生损害。在动物致
癌研究中,吸入EO可产生几种致瘤性变化,包括白血病、脑肿瘤和乳房肿瘤,而食入或皮下注射EO仅
在接触部位形成肿瘤。一位调查者曾报道,与EO接触的工作人员致癌率和死亡率较高。然而,近期几
项研究结果与该发现不符,见参考文献[177]、[178]和[181]。1994年,国际癌症研究机构(IARC)依据
EO的作用机理,重新将其划分为人类致癌物质(一类),见参考文献[75]。
4.4.1.3 2-氯乙醇
2-氯乙醇是一种刺激体表、具有急性毒性、并且在中毒剂量通过皮肤快速吸收的易燃性液体。ECH
具有轻微的致突变性,具有产生胎儿毒性和致畸性改变的潜能,并对体内的几种器官系统造成损伤,包
括肺、肾、中枢神经系统和心血管系统。ECH在动物致癌试验中呈阴性结果。
4.4.2 残留量测定
应使用确认过的浸提和测定方法测定患者所接受的EO及ECH(必要时)的量值。
如果按K.4.2或K.4.7所给的方法测定ECH未检出,则无需再对ECH进一步监控。
注:许多气相色谱(GC)方法用毛细管柱替代填充柱,一次进样即可测出EO、ECH和EG结果。
在选择适当的定量测定EO和ECH(必要时)的浸提方法(4.4.6)时,指导原则是评价患者的接受剂
量,以符合4.3规定的要求。
通过极限浸提测定显示残留量在产品要求范围之内,且符合4.3中全部适用限量,则不必再通过模
拟使用浸提法来检验器械。当使用极限浸提法时,应特别注意4.3中所述的前24h和前30d的限量。
参考文献中描述和评价了多种EO残留量的测定方法。然而,由于材料和无菌医疗器械的制造方
法有很大的差异,在某些情况下,使用参考文献中给出的方法测定EO和ECH 残留量仍可能存在问
题。因此,任何表明其分析可靠(即有一定准确度、精密度、线性、灵敏性和选择性)的方法,只要经过确
认即可采用。附录A中给出了气相色谱法一般性确认的要求。
4.4.3 产品抽样和“空白”样品
4.4.3.1 产品抽样
用于残留量分析的样品应能真实的代表产品。在选择样品时,应注意附录D中提到的诸多因素。
因为这些因素不仅影响器械组件上的最初残留量水平,而且影响残留量消散速度。当试验样品从灭菌
批中取出送往实验室分析时,也应考虑到这些因素。从刚完成灭菌循环的灭菌批中抽取样品,运送至远
离灭菌地点的实验室或贮存在实验室里以备日后分析,会造成样品上的残留量不能反映灭菌批中其他
产品的残留量水平。而且,如果样品不能从灭菌批中抽取和处置,就不必考虑通风条件对样品的影响,
应在一年中的各个季节进行试验,以确立样品通风和灭菌批通风的关系。
应采取预防措施,将实验室条件在通风速度方面对从产品灭菌批中抽取试验样品的影响降至最低
或控制这种影响(见D.1.5)。此外,应确保操作者和分析人员的安全。在分析之日前或在取回样品立即
冷冻之前,样品宜与灭菌批产品放在一起。宜尽量缩短从一受控的通风区域中取出样品到开始浸提样
品之间的时间。如果要推迟分析时间,应将样品冷冻密封、运输和贮存。样品隔夜送达时应贮存于干冰
中,容器在整个运输过程中、直至在实验室打开包装时应始终保持有干冰。也可以在所要求的通风时间
间隔,直接从灭菌批产品中取样并立刻置于顶空瓶内,密封后送至实验室进行分析。或者可以浸提样品
并将浸提液送到分析实验室进行分析。如果浸提液是水,运输中浸......
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