搜索结果: GB/T 16886.20-2015, GB/T16886.20-2015, GBT 16886.20-2015, GBT16886.20-2015
| 标准编号 | GB/T 16886.20-2015 (GB/T16886.20-2015) | | 中文名称 | 医疗器械生物学评价 第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法 | | 英文名称 | Biological evaluation of medical devices -- Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices | | 行业 | 国家标准 (推荐) | | 中标分类 | C30 | | 国际标准分类 | 11.100 | | 字数估计 | 19,190 | | 发布日期 | 2015-12-10 | | 实施日期 | 2017-01-01 | | 标准依据 | 国家标准公告2015年第38号 | | 发布机构 | 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会 | GB/T 16886.20-2015
Biological evaluation of medical devices - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices
ICS 11.100
C30
中华人民共和国国家标准
医疗器械生物学评价
第20部分:医疗器械免疫毒理学试验
原则和方法
(ISO/T S10993-20:2006,IDT)
2015-12-10发布
2017-01-01实施
中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局
中国国家标准化管理委员会发布
前言
GB/T 16886《医疗器械生物学评价》分为以下部分:
---第1部分:风险管理过程中的评价与试验;
---第2部分:动物福利要求;
---第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;
---第4部分:与血液相互作用试验选择;
---第5部分:体外细胞毒性试验;
---第6部分:植入后局部反应试验;
---第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;
---第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架;
---第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验;
---第11部分:全身毒性试验;
---第12部分:样品制备与参照样品;
---第13部分:聚合物降解产物的定性与定量;
---第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量;
---第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量;
---第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;
---第17部分:可沥滤物允许限量的建立;
---第18部分:材料化学表征;
---第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;
---第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。
本部分为GB/T 16886的第20部分。
本部分按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。
本部分使用翻译法等同采用ISO/T S10993-20:2006《医疗器械生物学评价 第20部分:医疗器械
免疫毒理学试验原则和方法》。
与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:
GB/T 16886.1-2001 医疗器械生物学评价 第1部分:评价与试验(ISO 10993-1:1997,IDT)
GB/T 16886.2-2000 医疗器械生物学评价 第2部分:动物保护要求(idtISO 10993-2:1992)
GB/T 16886.6-1997 医疗器械生物学评价 第6部分:植入后局部反应试验(idtISO 10993-6:
1994)
GB/T 16886.10-2005 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验
(ISO 10993-10:2002,IDT)
GB/T 16886.11-1997 医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试验(idtISO 10993-11:
1993)
YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 (ISO 14971:2007,IDT)
本部分由国家食品药品监督管理总局提出。
本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。
本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。
本部分主要起草人:侯丽、由少华、黄经春、刘成虎、曾冬明、张敬平。
引 言
国际标准和欧洲标准的主要着眼点是证实医疗器械的安全性和相容性。过去几年间,医疗器械导
致免疫系统变异的潜能已引起越来越多的关注,因此有必要为如何了解医疗器械对免疫系统的不良作
用提供指南。由于目前尚没有标准化试验,本文件给出的是如何进行免疫毒性评价方面的框架。
本文件是:
---概述当前免疫毒理学领域内的认知状态,包括免疫毒性评定方法方面的信息以及其预测价值;
---识别问题所在以及这些问题过去是如何处理的。
对于医疗器械诱导的免疫变异临床指征,主要是通过联机医学文献分析和检索系统进行广泛的文
献评审,研究的关键领域是:
---免疫抑制;
---免疫刺激;
---超敏反应;
---慢性炎症;
---自身免疫。
这些关键词与下列材料有关:
---塑料制品和其他聚合物;
---金属;
---陶瓷、玻璃和复合物;
---生物材料。
注:材料与免疫系统潜在的相互作用见表1。
医疗器械生物学评价
第20部分:医疗器械免疫毒理学试验
原则和方法
1 范围
GB/T 16886的本部分给出了医疗器械潜在免疫毒性方面的免疫毒理学综述。本部分还给出了用
于检验不同类型医疗器械免疫毒性的方法指南。
本部分是根据过去几十年间由不同免疫毒理学专家组撰写的几种出版物给出的,免疫毒理学作为
毒理学范畴内的一个独立分支在发展。
附录A中描述了关于免疫毒性的当前认知状态,附录B给出了迄今为止与医疗器械相关的免疫毒
理学临床经验概述。
注:见参考文献[11]。
2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文
件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 (ISO 14971:2007,IDT)
ISO 10993-1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-
3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
3.1
免疫毒理学 immunotoxicology
异物直接或间接与免疫系统相互作用所导致的不良健康作用的研究。
3.2
医疗器械 medicaldevice
制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的,不论单独使用或组合使用的仪器、设
备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似或相关物品。这些目的是:
---疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解;
---损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿;
---解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持;
---支持或维持生命;
---妊娠控制;
---医疗器械的消毒;
---通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。
其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得,但可能有这些
手段参与并起一定辅助作用。
注1:该定义由全球协调工作组织(GHTF)制定。
[YY/T 0287-2003,定义3.7]
注2:在有些管辖范围内可能认为是医疗器械,但尚无协调途径的产品是:
1) 残疾/身体有缺陷人员的辅助用品;
2) 用于动物疾病和伤害的治疗/诊断的器械;
3) 医疗器械附件(见注3);
4) 消毒物质;
5) 满足上述定义要求,但受到不同控制的、含有动物和人类组织的器械。
注3:制造商指定与“母体”医疗器械一起使用能使该器械达到预期目的附件,宜适用于GB/T 16886/ISO 10993。
注4:医疗器械不同于药品/生物制品,其生物学评价的方法也不同。
注5:医疗器械可包括牙科器械。
3.3
异物 xenobiotic
来自于人体或生物体以外的物质。
3.4
免疫原性 immunogenic
能够刺激免疫系统的细胞引起某种抗原特异性免疫应答。
4 风险评定与风险管理
风险评定包括危害识别、剂量反应评定和接触评定,同时进行风险的表征。应在风险表征的基础上
实施风险管理。
由于很难预测新化学物和新材料的免疫毒性,所以这方面的工作重心有必要放在对医疗器械含有
的已知免疫毒性化学物产生风险的评定和管理上,应按照ISO 14971进行医疗器械风险管理。对医疗
器械中免疫毒性化学物的潜在免疫毒性危害,首先应通过广泛的文献检索进行识别,此类危害的例证有
药品氯己啶和乳胶蛋白引发的过敏性休克。然后应考虑综合风险管理/风险降低程序,同时采取能够进
一步降低剩余风险的各种措施,比如在标签上注明禁忌症、产品召回、设计改变和使用或应用限制。
5 危害的识别
免疫危害宜通过评定医疗器械材料的接触来识别潜在免疫毒性物的存在。可通过许多途径获得免
疫危害方面的信息,包括以下来源但不仅限于此:
---材料表征;
---残留物表征;
---可沥滤材料的表征;
---添加到医疗器械中的药品和其他物质的表征;
---接触时间和接触途径的表征;
---与化学物、药品或材料既往接触的观察;
---毒性试验。
迄今为止大部分已识别的免疫学反应与材料添加剂有关,因此这些化学物的接触评定对于识别免
疫危害是重要的。表1给出了不同类型医疗器械的各种材料可能发生的免疫应答。
表1 免疫系统的潜在应答
器械分类 免疫系统应答
人体接触性质 接触时间
分类 接触
A-短期
(≤24h)
B-长期
( >24h~30d)
C-持久
( >30d)
刺激/急性
炎症
慢性炎症 免疫抑制 免疫刺激 超敏反应 自身免疫
表面器械
皮肤
黏膜
损伤表面
A × - - × × -
B × × - × × -
C × × × × × ×
A × - × × × ×
B × × × × × ×
C × × × × × ×
A × - × × × ×
B × × × × × ×
C × × × × × ×
外部接入器械
血路,间接
组织、骨、牙接
入植入器械
A × - - × × ×
B × × × × × ×
C × × × × × ×
A × - × × × ×
B × × × × × ×
C × × × × × ×
植入器械
组织、骨和
其他体液
A × - × × × ×
B × × × × × ×
C × × × × × ×
注:本表是关于各种类型医疗器械的材料与各部分免疫系统潜在相互作用方面考虑的一个框架,不是检验清单。
免疫活性细胞与毒性外来物质相遇时会发生免疫系统反应(免疫毒性)并杀伤细胞,或者外来物质
与免疫应答早期产物相互作用导致免疫系统反应并改变随后的应答。免疫毒性发生的可能性难以预
测,但可根据已知的免疫学结果进行预测。
首先,刺激免疫应答的物质一定会被宿主识别为异物,最可能具有免疫原性的物质是蛋白质、多糖、
核酸和脂类。小分子量物质一般无免疫原性,然而,这些物质可通过与宿主蛋白质结合并改变蛋白质结
构变为具有免疫原性,这类物质通常称为半抗原。
聚合材料、陶瓷和金属材料的可沥滤物、磨损或降解产物可能会与宿主蛋白结合,而生物源材料,比
如胶原、天然胶乳蛋白、白蛋白和动物组织已知可激发免疫应答,因此必须采取措施使这类材料不具有
免疫原性。要使大分子物质(原子质量 >1000000u)具有免疫原性,必须将这类物质分解为较小的
物质。
上述例举了具有免疫原性潜能的物质和材料,宜考虑其对于免疫系统的不良作用。
身体接触:ISO 10993-1所列的每种身体接触都有可能发生不适宜的免疫应答(免疫毒性),皮肤和
黏膜尤其可能引发Ⅰ型和Ⅳ型反应,其他途径可能发生全身反应,包括Ⅰ型和Ⅳ型反应。
接触时间:一般来说材料与机体接触时间越长,免疫原性物质形成的可能性就越大。但是,有些可
能具有免疫原性的化学物反应快速,在与机体接触不到24h即产生免疫应答。
6 免疫毒性评定方法
6.1 总则
可采用体内和体外法进行免疫毒性试验。与体内免疫毒性试验相比,体外法由于无法模拟整个免
疫系统的复杂情况,试验有一定的局限性。因为体外法还未能充分研究并标准化,体外方法在动物数据
外推至人(通过阐明毒性机制)方面的价值进一步受限。然而,体外法可用作机制方面的研究。
免疫毒理学着眼于在于通过啮齿动物试验方式检测和评价物质的不良作用。在考虑进行动物试验
时,宜按照ISO 10993-2的规定,确认并实施所有合理有效的替代、减少和优化的替代方法。虽然已有
确认过的实验室试验,但在很多情况下还需慎重考虑免疫毒性试验的生物学意义和预测价值。淋巴器
官重量或组织学方面的改变、外周白细胞总数或分类计数方面的变化、淋巴组织细胞构成低于正常水
平、对机会性致病性微生物或肿瘤的易感性增强,这些变化可预示对免疫系统方面的潜在影响。因此免
疫毒理学领域内首要任务是识别这种变化并评定其对于人体健康的重要意义。
免疫毒性检验可分为非功能性和功能性检验两种类型。非功能性检验在测定中具有描述特性:形
态学方面和/或定量的术语、淋巴组织变化程度、淋巴细胞数目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能标志
物。相比而言,功能性检验则测定细胞和/或器官活性,例如淋巴细胞对有丝分裂原或特异性抗原的增
殖反应、细胞毒活性和特异性抗体形成(如在对绵羊红细胞应答中)。
这一领域中的新发展是“组学”应用于涉及免疫功能的基因表达改变的检测。
应按照附录C给出的流程图设计免疫毒理学危害的评价。表2给出了试验举例和免疫应答指征。
虽然有特定材料是已知的或疑似具有免疫毒性,但与免疫抑制或免疫刺激有关的免疫毒性试验最
初应限制在一般毒性试验阶段的检验中,只对那些有迹象表明可导致免疫抑制或免疫刺激的作用物才
应考虑进一步研究。亚急性试验对于获取潜在的免疫抑制或免疫刺激的一般指征是适用的,如进行这
类试验,应按照ISO 10993-11进行。
6.2 炎症
异物能与免疫系统的非特异性成分(即粒细胞、巨噬细胞和其他能产生和释放炎症介质的细胞类
型)相互作用。宜注意的是在异物植入后,局部炎症反应是很常见的,反应的时间和程度可确定是否预
示某种不良作用。评价植入异物后引起炎症反应程度的最直接最适当的方法,就是对异物注射或植入
部位进行组织病理学观察。与组织/材料界面的由巨噬细胞和异物巨细胞构成的异物反应不同,与免疫
毒性相关的慢性炎症是一种以淋巴细胞为主的损害。最初的局部炎症试验是ISO 10993-6中给出的,
其他一些适用的试验方法包括用于C-反应蛋白和急性期蛋白的血清检测法。
6.3 免疫抑制
免疫抑制的检测采用多层方式,以便反映出免疫系统及其各种功能和成分的复杂性。这种多层方
式包括第一层免疫抑制试验采用非功能性检验,第二层试验包括功能性检验。这种多层方式不提供最
敏感的可用方法,因为功能性检验比非功能性检验更为敏感。对于第一层包括敏感性指征较少,而第二
层包括敏感性指征较多的理由,并非因为这样能最好地评定免疫系统,而是因为可减少对附加实验动物
的需求。
在第一层中,产生的免疫抑制指征有,免疫器官重量、细胞数目和/或细胞群以及免疫球蛋白的
变化。
在第二层中,可采用更特异性的免疫功能检验,比如测定作用物在主动免疫期间对自然杀伤(NK)
细胞活性和/或免疫功能方面的影响,例如,致敏后抗原特异性抗体产生的检验。有些指南中这一类测
定法已经包括在第一层中(对T细胞依赖抗原如绵羊红细胞的抗体反应)。
通过评定抗细菌、病毒和/或寄生动物模型感染作用、和/或抗肿瘤作用,可能会最好地测定免疫抑
制的真实结果。这类检验方法的重要性在于将免疫系统作为一个完整的和功能性的实体来进行评定。
然而,既然单一的毒性或免疫抑制研究不能用于评价全部的免疫相关参数,那就有必要识别最重要的指
示参数,并且选择实用的方法来评定特定作用物的免疫抑制。
由于个体的一般性不适也会影响免疫系统,所以在未产生明显全身毒性的剂量水平下检出了免疫
变异时要考虑存在免疫抑制。因此,进行免疫抑制试验最好结合全身毒性试验,因为全身毒性试验采用
系列剂量的作用物,并评价全部主要器官系统。
对于化学物质亚急性接触后的一般毒性检验,最近采用的OECD407[1]中包括几个免疫毒理学参
数,用于所研究化合物的免疫毒性作用的测定。
表2 试验举例和免疫应答评价指征
免疫应答 功能性检验
非功能性检验
可溶性介质 表型 其他a
组织/炎症
植入/全身
ISO 10993-6和
ISO 10993-11
不适用 细胞表面标志 器官重量分析
体液应答
免疫测定法(如ELISA),用于抗
体对抗原加佐剂的应答b
空斑形成细胞
淋巴细胞增殖
抗体依赖性细胞毒性
被动皮肤过敏反应
直接过敏反应
补体(包括C3a和
C5a过敏毒素)
免疫复合物
细胞表面标志
细胞应答
表2(续)
免疫应答 功能性检验
非功能性检验
可溶性介质 表型 其他a
T细胞
NK细胞
巨噬细胞和其他
单核细胞
树突状细胞
血管内皮细胞
粒细胞(嗜碱性粒
细胞、嗜酸性粒细
胞、嗜 中 性 粒 细
胞)
豚鼠最大剂量试验
小鼠局部淋巴结检验
小鼠耳肿胀试验
淋巴细胞增殖
混合淋巴细胞反应
T细胞亚群(Th1、
Th2)的细胞因子
型式指征
细胞表面标志(辅
助性和细胞毒性
T细胞)
肿瘤细胞毒性 不适用 细胞表面标志
吞噬作用
抗原递呈
细胞因子(IL1、
TNFα、IL6、TGFβ、
IL10、γ-干扰素)
MHC标志
抗原递呈给T细胞 不适用 细胞表面标志
活化作用
脱粒作用
吞噬作用
趋化因子、生物活
性胺、炎性细胞因
子、酶
不适用 细胞化学
宿主抗性 抗细菌、病毒和抗肿瘤性 不适用 不适用
临床症状 不适用 不适用 不适用
变态反 应、皮 疹、
风疹、水 肿、淋 巴
结病、炎症
a 某些人自身免疫疾病的动物模型是可用的,但是不推荐将材料/器械诱导自身免疫病作为常规试验。
b 最常使用的试验。功能性检验一般比可溶性介质或表型试验更重要。
6.4 免疫刺激
在大多数情况下,免疫刺激不会导致对感染性疾病抵抗力降低,相反,能够加剧现有的过敏或自身
免疫症状。
用于免疫抑制的检验方法通常也适用于免疫刺激的检测。那些可以非特异性刺激免疫系统的物
质,最好采用已诱导致敏或自身免疫的动物模型进行评价研究。对于宿主耐受性模型,过敏症和自身免
疫模型是相当麻烦的,目前还没有建立能够将动物数据外推至人的用于检验过敏症和自身免疫的有效
动物模型。
除了材料本身的免疫刺激性能,还应考虑污染物的免疫刺激活性,比如在ISO 10993-11附录F中
规定的热原。
6.5 超敏反应
作用物基于其抗原特性被免疫系统识别,同样地,这些作用物可作为变应原诱发超敏反应。最常见
的超敏反应形式是迟发型超敏反应(Ⅳ型)和速发型超敏反应(Ⅰ型),对于Ⅰ型超敏反应尚没有好的预
测性试验。
迟发型超敏反应包括抗原特异性细胞炎症应答,ISO 10993-10给出了该类试验。
IgE介导速发型超敏反应,可以用几种方法检验特异性IgE的产......
|